雷公藤與男性生殖健康

史湘君

象形、指事、會意、形聲，為四種傳統造字法，瀚海萬千詞句無不經此打造而出；細看那一個個漢字，仿佛能洞悉那背后的故事。中藥雷公藤就是，只看這名字，就知道一定不同凡響，讓人由不得想要進一步了解。

眾所周知，雷公是神話傳說中掌管雷電的神明—取此名正可以顯示雷公藤之毒性極其強，提醒人們敬而遠之。雷公藤又稱斷腸草，味苦、辛，性寒，有大毒，歸肝、腎經，具有殺蟲解毒、消腫止痛、活血通絡、祛風濕的功效，廣泛應用于風濕免疫等相關疾病的治療。但是，由于其對男性的生殖系統存在較大影響，需高度關注。接下來，本文就對雷公藤的作用及功效、在風濕免疫疾病治療中的應用、對于男性生殖健康的影響、用藥注意事項及減毒方法等方面進行介紹，希望能為進一步加強雷公藤的安全用藥提供借鑒及參考。

一、雷公藤的作用及功效

雷公藤中含有多種化學成分，其中主要的活性成分包括：①三萜類化合物（如雷公藤內酯和雷公藤酮），具有明顯的抗炎、免疫調節和抗腫瘤作用；②生物堿（如雷公藤堿和氧化雷公藤堿），在一定劑量范圍內具有調節免疫系統功能的作用；③黃酮類化合物（如龍膽苷），具有抗炎、抗氧化和抗腫瘤活性。

雷公藤含有的三萜類化合物和龍膽苷等物質具有明顯的抗炎作用，可有效緩解風濕性關節炎、紅斑狼瘡等疾病的癥狀。同時，其能夠調節免疫系統功能，抑制免疫反應過度活躍，對于治療自身免疫性疾病（如類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡等）具有一定的效果。另外，雷公藤含有多種具有抗腫瘤活性的成分，能夠干擾腫瘤細胞的生長和增殖，促使腫瘤細胞凋亡；具有抗氧化、抗菌、降壓等作用，對于心血管疾病、皮膚病等也有一定的輔助治療作用。

二、雷公藤在風濕免疫疾病治療中的應用

雷公藤被廣泛應用于風濕免疫類疾病的治療，通過抗炎作用、免疫調節作用、拮抗氧化應激、減輕疼痛和改善關節功能，能夠有效減輕疼痛感知，緩解關節腫脹和僵硬，提高關節活動度，改善患者的生活質量。

1.風濕性關節炎

風濕性關節炎是一種慢性、進行性的自身免疫性疾病，主要特征是關節疼痛、腫脹、僵硬等，嚴重影響患者的生活質量。雷公藤可以調節患者的免疫系統功能，減輕炎癥反應，從而緩解風濕性關節炎的癥狀。研究表明，雷公藤內酯可以抑制T淋巴細胞的增殖和活化，并減少炎癥細胞的浸潤，從而改善風濕性關節炎的癥狀。

2.類風濕關節炎

類風濕關節炎是一種自身免疫性疾病，與風濕性關節炎類似，主要表現為多關節炎癥、腫脹、僵硬等。雷公藤可以調節免疫系統功能，抑制自身免疫反應，從而減輕類風濕關節炎的癥狀。同時，雷公藤還可以抑制慢性關節炎炎癥細胞的浸潤，減輕關節腫痛，促進關節間隙的恢復。

3.系統性紅斑狼瘡

系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫性疾病，主要表現為皮疹、關節炎、腎炎等。雷公藤通過調節免疫系統功能，降低自身免疫反應，可以緩解紅斑狼瘡患者的癥狀。研究表明，雷公藤內酯可以抑制T淋巴細胞的增殖和活化，減少自身免疫反應的發生，從而改善紅斑狼瘡患者的癥狀。

三、雷公藤對于男性生殖健康的影響

雷公藤生殖毒性的特點在于正常劑量下的服用就可能導致生殖毒性，這與其他中藥因禁忌證、用法用量不當而引起的毒副反應情況不同。雷公藤對男性生殖系統的不良反應主要表現為精子活力下降、少精或無精、生育能力降低甚至不育等，長期使用還可能導致睪丸萎縮、性欲減退。對女性的不良反應主要表現為月經紊亂、經量減少甚至閉經、卵子質量下降、卵巢早衰等。

對于雷公藤生殖毒性的基礎研究，主要關注雷公藤多苷和雷公藤甲素等成分，而臨床研究則主要涉及雷公藤片、雷公藤多苷片和雷公藤水煎液等制劑。長期服用雷公藤多苷會對生殖系統產生明顯的損傷作用。據國外研究報道，雷公藤多苷對生殖系統的毒性是可逆的，并且具有蓄積作用。來自國內的研究則統計了雷公藤多苷引起生殖系統不良事件的發生率，研究共納入5958例患者，其中976例出現了與生殖毒性相關的不良事件。女性主要表現為月經紊亂、閉經、雌二醇水平降低等，而男性主要表現為精子活力下降等。進一步的分析顯示，年齡越小、用藥時間越長，不良事件發生率越高。

目前，已有的動物實驗研究表明：雷公藤甲素可以通過降低小鼠睪丸內的PPAR受體水平，抑制睪丸組織中核轉錄因子NF-κB的表達，導致凋亡相關基因Fas-L和Bax的表達上調，進而破壞睪丸超微結構。雷公藤甲素通過減少健康大鼠附睪中的肉堿和唾液酸含量，改變附睪內部環境，干擾精子線粒體內ATP的產生，影響精子的成熟過程。在線蟲中，雷公藤甲素抑制him-5雄性個體的生育能力，通過抑制與精子生成通路相關的基因fer-1和folt-1的表達，影響精細胞的形態發育以及精子的形態和功能發育。

除了雷公藤多苷和雷公藤甲素，雷公藤內脂醇可降低大鼠睪丸組織中Bcl-2和CREM的mRNA表達，同時增加Bax、Fas、Fas-L和caspase-3的mRNA表達，導致生殖細胞相關凋亡基因呈現不同程度的異常表達，進而引起生精細胞凋亡。雷公藤內脂醇還可通過阻礙睪丸組織的氧氣代謝和細胞對能量的利用，造成精子上皮細胞膜、支持細胞和間質細胞受損，同時伴隨著睪丸標志酶β-G、G6-PD和LDH活性的減少，導致生精功能障礙。

雷公藤多苷可使Y染色體微缺失，導致相關基因Dzip1的表達下調，而生殖細胞凋亡相關基因Fas和原癌基因c-jun的表達上調，同時信號轉導相關基因Wnt4的表達也上調，進而損傷生殖基因染色體。還可通過降低睪丸組織內甾體生成關鍵酶STAR、P450SCC、P450C17、3β-HSD和17β-HSD的表達，從而抑制睪酮合成的關鍵酶和總膽固醇表達水平來影響睪酮的合成。

四、雷公藤的用藥注意事項及減毒方法

雷公藤制劑主要通過口服給藥途徑使用，由于藥物的首過效應，并且其水溶性較差，存在較大的蓄積作用，因此會產生較大的毒副作用，需要特別注意。

用于內服時，常將雷公藤制劑煎湯或口服藥丸，一般每次用量在0.5～1 g；具體劑量需根據病情和個體差異確定。雷公藤多苷片一般每次2～4片，每日3次。外敷時，可將雷公藤制成藥膏或貼劑，涂抹或貼敷于患處。用于緩解局部關節疼痛、腫脹等癥狀。

雷公藤常見不良反應包括頭暈、惡心、嘔吐、腹瀉、肝功能損害等。對于存在肝腎功能損害的人群，以及孕婦、哺乳期婦女、兒童、老年人和有特殊疾病的患者，使用雷公藤片需格外謹慎。同時，也可通過中藥炮制、中藥及中成藥配伍、劑量控制、時辰藥理學及飲食調整等方法進一步降低雷公藤的毒性。

1.中藥炮制減毒

為進一步分析雷公藤的毒性，部分研究采用了清炒、蒸制、醋炙和酒炙等不同制作方法，并比較了其中的生物堿含量，結果表明：在降低雷公藤毒性方面，蒸制處理優于清炒、醋炙和酒炙處理。相關研究使用雷公藤的蒸制品、甘草炮制品、萊菔子炮制品及生品來測定小鼠的半數致死量，并評估了其在增效作用方面的抗炎作用，包括二甲苯所致小鼠耳腫脹、角叉菜膠致大鼠足趾腫脹以及大鼠棉球肉芽腫的生成抑制作用，結果顯示：雷公藤萊菔子炮制品在降低毒性和增強抗炎效果方面效果最好，表現出顯著的減毒和增效作用。

2.中藥及中成藥減毒配伍

通過對雷公藤進行中藥或中成藥的配伍應用，能夠有效改善雷公藤的相關毒性，中藥成分包括益母草、雞血藤、王不留行、阿膠、牛膝、鹿角膠、巴戟、仙茅、熟地、甘草、淫羊藿、野山楂、肉蓯蓉，以及黃芩素、甘草酸、狗脊枸杞多糖、白黎蘆醇、生地黃乙醇提取物、菟絲子黃酮等。中成藥則包括麒麟丸、益腎健脾方、當歸注射液、通脈大生片、新加歸腎丸、益腎飲、五子四物瓜石湯、補腎毓麟湯、當歸芍藥散、六味地黃丸、逍遙丸等。

3.劑量控制

雷公藤制劑對生殖系統的損害主要與服用累積量有關。服用累積量與服藥時間和劑量成正比，因此患者需要適量服用，并注意藥物的累積量。如果療效不佳，不應盲目增加服藥劑量或延長服藥時間。部分學者認為，長期連續服用雷公藤可能導致兩種后果：一是由于緩慢蓄積的慢性毒性作用而造成生殖系統難以逆轉的損傷；二是產生耐受性或不良反應，導致療效下降—據此，他們提出了間歇交替用藥、長程小劑量用藥、采用新制劑和聯合用藥減輕毒副作用并增加藥效的用藥方案。也有研究發現，類風濕關節炎患者連續服用雷公藤約3個月后療效達到頂峰，之后療效難以進一步提高；若連續服用4個月以上，療效反而有下降趨勢，但停藥1～2個月后重新再服用，則又能恢復治療作用。

4.時辰藥理學

雷公藤的時間節律性研究也表明，在同一劑量下24小時內不同時辰給藥，會出現不同的中毒反應，其中12：00給藥毒性最高，而20：00至次日8：00給藥毒性最低。這提示合理的用藥方法對預防雷公藤的毒副作用具有重要意義。

5.飲食調整

服用雷公藤期間，要注意清淡飲食，不宜食用辛辣、刺激性的食物，同時要保持規律的作息，避免過度疲勞。此外，在服用雷公藤期間，應避免飲酒或吸煙等不良生活習慣，以減少不良反應的風險。

中醫藥是一座偉大的寶庫，吾輩固當努力發掘，不可止步不前。盡管雷公藤對于男性及女性生殖功能存在相關毒副作用，但我相信：通過臨床及藥學人員的不斷努力，定能加強合理用藥，促進用藥安全。

（基金項目：國家自然科學基金青年項目；項目編號：32300773）