血清RANKL、OPG、FGF23 與慢性腎臟病患者腎功能及鈣磷代謝指標的相關性

孟德欣，周曉萍，孟 瑚，何 薈，熊玲俐，莫小米

（昆明理工大學附屬醫(yī)院 云南省第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科，云南 昆明 650032）

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）的患病率在全球范圍內(nèi)呈逐年上升趨勢，嚴重威脅了人類健康。隨著疾病進展，CKD 患者極易并發(fā)慢性腎臟病-礦物質和骨異常（chronic kidney disease -mineral and bone metabolism disorder，CKDMBD），表現(xiàn)為礦物質代謝紊亂、骨調節(jié)激素異常、各種骨骼病變及軟組織鈣化。核因子 κB 受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）屬于腫瘤壞死因子配體超家族的一員，具有促進破骨細胞生成、分化及成熟的重要作用[1?2]；骨保護素（osteoprotegerin，OPG）屬于腫瘤壞死因子受體超家族的一員，可抑制破骨細胞的分化與成熟，并誘導其凋亡[3?4]；成纖維細胞生長因子23（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF23）由長骨中的骨細胞和成骨細胞分泌，可作用于腎臟及甲狀旁腺，參與調節(jié)機體磷與維生素 D 的動態(tài)平衡[5?6]。近年來相關研究表明，血清RANKL、OPG、FGF23 在多種骨病的發(fā)生與發(fā)展中起重要作用。本研究通過比較CKD 不同分期患者血清RANKL、OPG、FGF23 的表達水平，分析血清RANKL、OPG、FGF23 與腎功能及鈣磷代謝指標的相關性，探討其在CKD-MBD 早期診斷中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇 2021 年1 月至2022 年2 月于云南省第一人民醫(yī)院腎內(nèi)科收治的符合CKD 診斷標準的患者62 例作為研究組，并依據(jù)KDIGO 對 CKD 的分期標準進行分組，另選取同期昆明省第一人民醫(yī)院體檢中心的健康人員26 名納入對照組。入組標準：（1）滿足CKD 的診斷標準，且未行腎臟替代治療患者；（2）入組前至少2 周內(nèi)未使用活性維生素D 及其類似物類藥物、磷結合劑或擬鈣劑治療；（3）病例資料完善且配合。排除標準:（1）甲狀旁腺疾病、惡性骨腫瘤、多發(fā)性骨髓瘤者；（2）急性腎損傷、嚴重感染、骨折、其他系統(tǒng)嚴重急慢性疾病者；（3）長期應用糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物。2 組人員性別及年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。2 組人員均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 實驗室指標收集研究組血鈣（Ca）、血磷（P）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、胱抑素C（Cys C）、尿酸（UA）、血紅蛋白（Hb）、甲狀旁腺激素（PTH）等指標；對照組收集血肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）。

1.2.2 血清RANKL、OPG、FGF23 檢測2 組人員均于清晨留取靜脈血 5 mL，置入真空靜脈采血管，自然靜置20 min 后以3 000 r/min 離心10 min，留取上清液分裝后置于-40 ℃冰箱內(nèi)保持，待標本收集完畢后，統(tǒng)一檢測。通過酶聯(lián)免疫吸附實驗測定血清RANKL、OPG、FGF23 水平，試劑盒自武漢伊萊瑞特生物科技公司采購，RANKL 試劑盒貨號為VPSY7RIAVW，F(xiàn)GF23 試劑盒貨號為P3GNYEGS8U，OPG 試劑盒貨號為7UIYERD2IC。

1.3 統(tǒng)計學處理

采用 SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件包分析數(shù)據(jù)，定量資料采用均數(shù)±標準差（）描述，兩組間比較表采用獨立樣本t檢驗；多組間比較采用ANOVA 方差分析，組間兩兩比較采用 LSD-t檢驗；計數(shù)資料采用百分比（%）描述，采用χ2檢驗；相關性分析采用Pearson相關性分析法。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 研究組與對照組各相關指標水平比較

研究組患者SCr、BUN 及血清RANKL、OPG、FGF23 水平均高于對照組（P<0.05），見表1。

表1 對照組與研究組各指標水平比較（）Tab.1 Comparison of each index level between control group and research group（）

表1 對照組與研究組各指標水平比較（）Tab.1 Comparison of each index level between control group and research group（）

*P < 0.05。

2.2 CKD 不同分期患者各相關指標水平比較

隨著CKD 患者腎功能進展，SCr、BUN、Cys C、PTH、P 水平逐漸升高（P<0.05）；CKD5 期組患者血清RANKL、OPG、FGF23 水平高于CKD2～3 期組及CKD4 期組（P<0.05），提示血清RANKL、OPG、FGF23 與CKD 疾病進展有關。隨著CKD患者腎功能進展，eGFR、Hb 水平逐漸降低（P<0.05）；CKD4 期組及CKD5 期組患者Ca 水平高于CKD2-3 期組（P<0.05）。CKD 不同分期患者間UA、ALP 水平及RANKL/OPG 差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表2、表3。

表2 CKD 不同分期患者各相關指標水平比較（）Tab.2 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）

表2 CKD 不同分期患者各相關指標水平比較（）Tab.2 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）

與CKD2-3期組比較，*P < 0.05；與CKD4期組比較，#P < 0.05。

表3 CKD 不同分期患者各相關指標水平比較（）Tab.3 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）

表3 CKD 不同分期患者各相關指標水平比較（）Tab.3 Comparison of relevant indicators in patients with different stages of CKD（）

與CKD2-3期組比較，* P < 0.05；與CKD4期組比較，#P < 0.05。

2.3 血清RANKL、OPG、FGF23 與腎功能及鈣磷代謝指的標相關性分析

Pearson相關分析顯示，血清RANKL 水平與SCr、BUN、Cys C、PTH、FGF23 呈正相關性（P<0.05），與eGFR、Hb 呈負相關性（P<0.05）；血清OPG 水平與SCr、BUN、Cys C、FGF23 呈正相關性（P<0.05），與eGFR、Hb 呈負相關性（P<0.05）；血清FGF23 水平與SCr、BUN、Cys C、PTH、P、RANKL、OPG 水平呈正相關性（P<0.05），與eGFR、Hb、ALP、Ca 呈負相關性（P<0.05），見表4。

表4 血清RANKL、OPG、FGF23 與各指標相關性分析Tab.4 Correlation analysis of serum RANKL，OPG，F(xiàn)GF23 and each index

3 討論

CKD-MBD 是CKD 終末期及維持性血液透析患者最常見的并發(fā)癥之一，具有起病隱匿、累積范圍廣、危害性大、死亡率高等特點。在腎功能受損早期多以PTH 輕度升高為主，鈣磷代謝異常在CKD 3～5 期患者中更為常見。既往研究發(fā)現(xiàn)，鈣磷代謝情況與CKD 患者的疾病進展存在明顯相關性，對鈣磷代謝的指標評估有助于人們了解CKD 患者病情發(fā)展情況[7]。CKD 患者隨著腎功能進展及腎小球濾過率下降，血清OPG、FGF23 水平逐漸升高，提示血清OPG、FGF23 不僅是CKD 的危險標志物，也可能是CKD 疾病進展的危險因素[8?9]。但關于RANKL 與CKD 及其并發(fā)癥的相關性，暫無人做出相關研究。

筆者發(fā)現(xiàn)，研究組患者血清RANKL、OPG、FGF23 水平均明顯高于對照組；在研究組中，隨著CKD 患者eGFR 的下降，血清RANKL、OPG、FGF23 水平處于逐漸升高的趨勢，相關分析顯示RANKL、OPG、FGF23 水平與eGFR 呈負相關，提示 RANKL、OPG、FGF23 與CKD 的發(fā)生、發(fā)展可能存在一定相關性。近年研究表明，在CKD患者中存在血清OPG、FGF23 水平明顯升高的情況，且其升高時機相對于傳統(tǒng)骨代謝生化指標如Ca、P、PTH 等更加提前[10]。在本研究中，CKD2-3 期組患者血Ca、P 仍在正常范圍時，PTH、血清RANKL、OPG、FGF23 水平就已開始升高。相關性分析顯示血清RANKL 水平與PTH 呈正相關，F(xiàn)GF23 水平與PTH、P 呈正相關，與Ca 呈負相關，但OPG 與鈣磷代謝指標無明顯相關性。我們發(fā)現(xiàn)血清RANKL 與CKD 疾病進展及鈣磷代謝也存在一定相關性，血清RANKL、FGF23 是早期發(fā)現(xiàn)CKD 患者鈣磷代謝紊亂的敏感指標。

綜上所述，血清RANKL、OPG、FGF23 與CKD 患者腎功能進展存在一定相關性，血清RANKL、FGF23 與鈣磷代謝存在一定相關性，監(jiān)測CKD 患者血清RANKL、FGF23 水平，對預防及診斷CKD-MBD 具有重要意義。