阿爾茨海默病患者認知功能障礙與甲狀腺功能相關(guān)激素水平的關(guān)系研究

許岱昀，謝欣昱，任志宏

（首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100073）

阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是一種進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，起病隱匿，臨床中主要表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認、執(zhí)行功能障礙、視空間技能損害及人格、行為改變等，且隨病情進展，患者認知功能障礙加深，最終會失去基本的生活能力，對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1]。有研究表明，近年來，AD 發(fā)病率呈逐年上升趨勢[2]，密切關(guān)注病因及疾病發(fā)展至關(guān)重要。目前AD 病因尚不明確，有研究指出，AD 患者認知功能障礙與其甲狀腺激素水平異常有關(guān)，相比認知功能正常的群體，AD 患者往往伴有甲狀腺激素水平異常[3]。基于此，本研究旨在探討AD 患者認知功能障礙與甲狀腺激素水平的關(guān)系，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021 年1 月至2022 年2 月首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院收治的74 例AD 患者進行回顧性分析，根據(jù)蒙特利爾認知評估量表（MoCA）[4]評估結(jié)果，將輕度認知功能障礙患者（18 分≤MoCA 評分≤26 分）納入觀察1 組（24 例），將中度認知功能障礙患者（10 分≤MoCA 評分≤17 分）納入觀察2 組（28 例），將重度認知功能障礙患者（MoCA 評分≤9 分）納入觀察3 組（22例）。觀察1 組患者男性7 例，女性17 例；年齡60～85 歲，平均年齡（72.35±5.76）歲；文化程度：小學(xué)13 例，初中8 例，高中及以上3 例。觀察2 組患者男性10 例，女性18 例；年齡61～82 歲，平均年齡（72.02±5.84）歲；文化程度：小學(xué)15 例，初中8 例，高中及以上5 例。觀察3 組患者男性8 例，女性14 例；年齡62～84 歲，平均年齡（72.15±5.92）歲；文化程度：小學(xué)12 例，初中6 例，高中及以上4 例。3 組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)電力教學(xué)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合臨床中AD 相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②合并2 種及以上認知功能障礙或進行性減退；③患者臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在腦血管病等其他導(dǎo)致認知功能障礙的疾病；②心、肝、腎等器官嚴(yán)重功能不全；③入組前進行甲狀腺激素調(diào)節(jié)治療或服用影響認知功能的藥物。

1.2 檢測方法于清晨采集患者肘靜脈血4 mL，待室溫下自行凝固后以3 000 r/min 離心10 min，分離血清，并將血清保存在-20 ℃低溫環(huán)境中待檢。利用化學(xué)發(fā)光法，將樣品置入比色杯并置入標(biāo)記試劑、固相試劑37 ℃孵育，完成后分離固相試劑并將未結(jié)合試劑吸出，并置入酸性試劑、堿性試劑各300 μL 激發(fā)化學(xué)發(fā)光反應(yīng)，于化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（索靈公司，型號：Liaison XL）上讀取測定促甲狀腺激素（TSH）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）水平。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料經(jīng)方差齊性與正態(tài)性檢驗，確認具備方差齊性且近似服從正態(tài)分布，以()表示，組間比較行t檢驗，多組間比較行F分析；AD 患者認知功能與甲狀腺激水平的相關(guān)性采用Pearson 分析法進行分析；采用統(tǒng)計學(xué)軟件Medcalc 18.2 繪制受試者操作特征（ROC）曲線，賦值：觀察1、2 組=0，觀察3 組=1。P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組患者甲狀腺功能相關(guān)激素水平比較觀察1 組患者T3、T4、FT3水平均高于觀察2 組和觀察3 組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；3 組間TSH、FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P>0.05），見表1。

表1 3 組患者甲狀腺功能相關(guān)激素水平比較（）

表1 3 組患者甲狀腺功能相關(guān)激素水平比較（）

注：與觀察1 組比較，*P<0.05。TSH：促甲狀腺激素；T3：三碘甲狀腺原氨酸；T4：甲狀腺素；FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素。

2.2 認知功能障礙與甲狀腺功能相關(guān)激素水平相關(guān)性分析Pearson 分析結(jié)果顯示：TSH、FT4水平與AD 患者認知功能障礙無明顯相關(guān)性（均P>0.05），而T3、T4、FT3水平與AD 患者認知功能障礙呈負相關(guān)性（均P<0.05），見表2。

表2 認知功能障礙與甲狀腺功能相關(guān)激素水平相關(guān)性分析

2.3 預(yù)測效能分析AD 患者T3、T4 水平預(yù)測其重度認知功能障礙的AUC 分別為0.711（95%CI=0.594～0.811）、0.713（95%CI=0.596～0.812）、0.760（95%CI=0.646～0.851），截斷值分別為0.99 μg/L、72.50 μg/L、3.78 pmol/L，見圖1、表3。

圖1 AD 患者甲狀腺功能相關(guān)激素水平預(yù)測其重度認知功能障礙的ROC 曲線

表3 AD 患者甲狀腺功能相關(guān)激素水平預(yù)測其重度認知功能障礙的ROC 曲線參數(shù)

3 討論

AD 患者隨病情進展，出現(xiàn)皮質(zhì)彌漫性萎縮、神經(jīng)元大量減少、腦室擴大、海馬錐體細胞顆粒空泡變性、神經(jīng)元外老年斑沉積及神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病理改變[6]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)顯著的退行性病變，同時其甲狀腺功能出現(xiàn)異常。在本研究中，觀察1 組患者T3、T4、FT3水平均高于觀察2 組和觀察3 組；Pearson 分析結(jié)果顯示，T3、T4、FT3水平與AD 患者認知功能障礙呈負相關(guān)性，這說明認知功能障礙程度與T3、T4、FT3水平存在相關(guān)性，且相比重度認知功能障礙者，認知功能障礙程度較輕者，其T3、T4、FT3水平較高。究其原因為，甲狀腺激素在中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成、干細胞分化等過程中發(fā)揮重要作用，且能夠調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)功能，促進部分特殊酶合成，促進及維持學(xué)習(xí)記憶等智能活動。而AD 患者由于其丘腦-垂體-甲狀腺軸功能出現(xiàn)異常，導(dǎo)致甲狀腺激素生成、代謝異常、甲狀腺激素水平降低，蛋白質(zhì)、核酸等代謝受到甲狀腺激素代謝異常的影響同樣出現(xiàn)障礙，從而增加大腦出現(xiàn)退行性變風(fēng)險。有研究認為，甲狀腺激素代謝異常會導(dǎo)致腦發(fā)育過程中一些特殊酶的合成、代謝出現(xiàn)障礙，進而影響神經(jīng)系統(tǒng)細胞分化，出現(xiàn)海馬錐體細胞顆粒空泡變性[7]；同時，甲狀腺功能異常對于總體認知功能造成嚴(yán)重影響，然而其具體作用機制尚不明確，可能是由于甲狀腺激素分泌不足導(dǎo)致腦部循環(huán)功能出現(xiàn)異常、部分功能區(qū)血流灌注不足進而引發(fā)認知功能障礙，或通過影響神經(jīng)內(nèi)分泌軸進而導(dǎo)致認知功能出現(xiàn)障礙。

然而在本研究中，3 組患者間TSH 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；Pearson 分析結(jié)果顯示，TSH 水平與AD 患者認知功能障礙無明顯相關(guān)性，這說明AD 患者認知功能障礙與其TSH 水平關(guān)系不密切，這與張亞峰等[8]認為低水平TSH 可能與AD 發(fā)生有關(guān)的觀點不符，考慮兩個研究存在的差異，初步推測可能與本研究納入研究對象不足有關(guān)。理論上講，TSH 水平降低，會導(dǎo)致促甲狀腺激素釋放激素合成、代謝出現(xiàn)障礙，進而引發(fā)tau 蛋白過度磷酸化[9]。而tau 蛋白過度磷酸化則在神經(jīng)元內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用，從而TSH 間接對AD 患者認知功能造成負面影響。故本研究需進一步擴大樣本量、完善研究以取得更為確切結(jié)果。

在本研究中，AD 患者T3、T4 水平預(yù)測其重度認知功能障礙的AUC 分別為0.711（95%CI=0.594～0.811）、0.713（95%CI=0.596～0.812）、0.760（95%CI=0.646～0.851），截斷值分別為0.99 μg/L、72.50 μg/L、3.78 pmol/L，這說明AD 患者T3、T4、FT3水平對其重度認知功能障礙程度具有一定預(yù)測效能，T3 預(yù)測其重度認知功能障礙程度具有較高敏感度而缺乏特異度，T4、FT3預(yù)測其重度認知功能障礙程度具有較高特異度而缺乏敏感度，導(dǎo)致其與認知功能評估結(jié)果一致性欠缺。當(dāng)T3≤0.99 μg/L、T4≤72.50 μg/L、FT3≤3.78 pmol/L 時，AD 患者出現(xiàn)重度認知功能障礙風(fēng)險升高，而AD 患者出現(xiàn)重度認知功能障礙可導(dǎo)致患者生活無法自理等，對患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重負面影響，需密切關(guān)注AD 患者T3、T4、FT3水平。同時，結(jié)合腦脊液中24（S）-羥基膽固醇等生物標(biāo)志物，提高預(yù)測效能，及時采取相應(yīng)干預(yù)措施低膽固醇、抗氧化飲食等飲食護理，增加體育鍛煉頻率，引導(dǎo)患者積極參加有益社會活動、保持樂觀情緒、調(diào)節(jié)心理壓力及對記憶障礙、語言障礙、視空間認知障礙干預(yù)、及時補充維生素B12、應(yīng)用乙酰膽堿酯酶抑制劑等從多方面對患者認知功能進行干預(yù)，以減緩認知功能障礙進展、減小重度認知功能障礙風(fēng)險。

綜上所述，AD 患者T3、T4、FT3水平與其認知功能障礙程度具有負相關(guān)性，且AD 患者重度認知功能障礙程度預(yù)測中T3、T4、FT3水平具有良好預(yù)測效能，可通過維持甲狀腺激素水平等方式延緩AD 患者認知功能障礙進展，為臨床提供一定參考。