318 例原發性胃癌轉移及預后影響因素的相關分析

唐嘉黛 ，楊 靜 ，宋紅莉 ，陳嬌嬌 ，繆忠惠 ，謝 琳

（1）昆明醫科大學第三附屬醫院，云南省腫瘤醫院 消化腫瘤內科，云南 昆明 650101;2）昆明市第一人民醫院 甘美醫院 腫瘤科，云南 昆明 650118）

胃癌（gastric cancer，GC）是全世界范圍內發病率及死亡率位居前列的消化道癌癥，在發展中國家其發病率更呈逐年升高趨勢[1]。早期GC 預后較好，接受根治性手術治療后有近90%機率可存活至5 a 及以上，但這部分患者占比極少，大多數患者在初診時已處于進展期，且有近20～30%的患者已合并有遠處轉移，喪失了手術機會[2?4]。同時有超過60%初診已接受R0 手術的患者會在后期診治或隨訪中出現復發轉移，而以姑息性治療聯合最佳支持治療為基礎的綜合治療雖能適當延長晚期患者的生存時間，但中位OS 仍少于11 個月，5 a 生存率更是低于10%[5?6]。GC的高侵襲性和高轉移率嚴重影響了患者的身心健康及生存質量，并為國家癌癥防治工作帶來極大的挑戰。因此本研究擬通過分析GC 轉移的相關危險因素及轉移患者預后影響因素，以期為早期發現轉移及改善預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集云南省腫瘤醫院2018 年1 月至2020 年12 月經病理診斷為原發性GC 的318 例患者的臨床資料進行回顧性分析，包括患者的一般資料、血液學指標、病理指標及生存指標等，納入標準：所有患者的診斷經臨床、影像及病理均符合原發性GC 的診斷標準；未合并其他腫瘤；排除標準：合并全身系統性疾病影響血液學指標；臨床資料或隨訪資料不全者。

1.2 研究方法

本研究通過云南省癌癥中心腫瘤登記隨訪中心經查閱患者住院、門診信息或電話、短信等方式完成隨訪，隨訪截止日期為2021 年12 月31 日或患者死亡日期，隨訪率為100%。收集患者入院時的一般資料，包括：年齡、性別、體重指數（body mass index，BMI）、功能狀態評分（karnofsky performance status，KPS）、營養風險篩查評分（nutrition risk screening，NRS）、治療方式等，血液學指標主要包括：炎癥指標、營養指標、凝血功能、腫瘤標志物等。本研究已獲得云南省腫瘤醫院倫理委員會批準。

1.3 統計學處理

所有數據采用SPSS 26.0 進行GC 發生轉移相關的危險因素及預后因素的相關性的統計分析，計數資料用卡方檢驗，計量資料采用t檢驗，多因素分析采用Logistic 回歸分析；生存狀況采用Kaplan-Meier 法進行評估，多因素分析采用Cox比例風險模型進行分析。使用 GraphPad Prism 9.0繪制具有統計學意義的臨床指標的ROC 曲線（用來檢驗某一診斷方法的敏感性和特異性的方法）并計算其AUC（敏感度＋特異度-1 最大的數值點，AUC 取值范圍為0.5～1.0，當AUC 值=0.5 時，該方法幾乎無預測意義，當AUC >0.5 時，值越接近于1，診斷效能越強；在0.5～0.7 范圍間認為預測準確性較低；在0.7～0.9 范圍間認為有一定預測準確性；>0.9 時有較高預測準確性）及最佳截斷值。探索各指標對原發性GC 轉移的診斷價值。P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

本研究納入的318 例患者，年齡范圍為21～77 歲，平均年齡為56.14 歲，其中男性共208 名（65.41%），女性為110 名（34.59%），279名KPS≥90 分（87.74%），239 名BMI<24 kg/m2（76.42%），243 名NRS<3 分（76.42%），胃癌好發部位為胃竇部，共151 例（47.48%），組織類型多見于腺癌，共255 例（80.19%），共213 名患者發生轉移，占總數66.98%，其余105 名患者未發生轉移（33.02%），見表1。

表1 臨床一般資料與GC 轉移的單因素分析[n（%）]Tab.1 Univariate analysis of clinical general data and GC metastasis [n（%）]

2.2 生存結果

采用Kaplan-Meier 法對患者的生存狀況進行分析，結果提示轉移組中位OS 為27 個月[95%CI（9，31.5）]，未轉移組中位OS 為45 個月[95%CI（14，39）]，2 組間OS 差異有統計學意義（χ2=26.233，P<0.0001），見圖1A，轉移組平均PFS 為22.16 個月[95%CI（3.5，2）]，未轉移組平均PFS 為41.98 個月[95%CI（11，37）]，2 組間PFS 差異有統計學意義（χ2=65.776，P<0.0001），見圖1B，轉移組的生存期明顯較未轉移組縮短。

圖1 GC 患者中轉移組與未轉移組的生存時間比較Fig.1 Comparison of survival time in GC patients between Metastasis group and Non-Metastasis group

2.3 GC 轉移的危險因素分析

2.3.1 轉移組與未轉移組的一般資料評估本研究將轉移組及未轉移組的一般資料進行對比，結果提示是否合并糖代謝紊亂、浸潤深度、原發灶是否接受手術治療、是否接受化療均差異有統計學意義（P<0.05），其余指標無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.3.2 轉移組與未轉移組間的實驗室指標評估淋巴細胞計數（lymphocyte，LYMP）、血紅蛋白（hemoglobin，HB）、中性粒細胞/白細胞比值、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophi and LYMP ratio，NLR）、淋巴細胞/白細胞比值（LYMP and white blood cell ratio，LWR）、血小板/淋巴細胞比值（blood platelet and LYMP ratio，PLR）、總蛋白（total protein，TP）、前白蛋白（prealbumin，PA）、白蛋白（albumin，ALB）、白球比（ALB and globulin，AGR）、空腹血糖值（blood-glucose，GLU）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血漿凝血酶時間（plasma thrombin time，TT）、纖維蛋白原（fibrinogen，FIB）、癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、CA-199、CA-125 與GC 轉移相關（P<0.05），見表2。

2.4 影響GC 患者轉移的多因素分析

將表1、表2 中經單因素分析后P值小于0.05 的指標納入多因素分析，結果提示浸潤深度、是否接受化療及CA-125 具有統計學意義（P<0.05），說明浸潤深度 >黏膜層、未接受化療及CA-125≥14.4 KU/L 是GC 患者發生轉移的獨立危險因素，見表3。

表2 實驗室指標與GC 轉移的單因素分析[M（P25，P75）/n（%）]Tab.2 Univariate analysis of laboratory indexes and GC metastasis [M（P25，P75）/n（%）]

表3 GC 患者轉移的多因素分析Tab.3 Multivariate analysis of metastasis in GC patients

2.5 臨床指標對GC 轉移的診斷效能

2.5.1 單個指標對GC 轉移的診斷效能本研究將轉移及未轉移組患者初診為GC 的一般資料、血液學指標等相關指標進行單因素分析后有意義的指標（均P<0.05），繪制ROC 曲線用以判斷GC 是否發生轉移，并根據約登指數，即AUC 作為預測轉移發生的最佳臨界值。

結果提示是否合并糖代謝異常及PLR 均對預測GC 轉移無診斷價值，P>0.05。其余單個指標對預測GC 轉移有一定診斷價值但準確性較低，P<0.05。選擇其中AUC 值最大的3 個指標，即浸潤深度、PA 及CA-125 制作其對應ROC 曲線，見表4，圖2。

圖2 浸潤深度、PA 及CA-125 的ROC 曲線圖Fig.2 ROC curve of infiltrating depth，PA and CA-125

表4 單個臨床指標對GC 轉移的診斷效能Tab.4 The diagnostic effectiveness of a single clinical index for GC metastasis

2.5.2 聯合指標對GC 轉移的診斷效能將上述預測GC 轉移價值最好的3 個指標（即AUC 曲線下面積最大），包括：浸潤深度、PA 及CA-125進行聯合：浸潤深度+PA、浸潤深度+CA-125、PA+CA-125、浸潤深度+PA+CA-125，進行上述指標聯合下ROC 曲線面積的比較。

結果顯示，浸潤深度+PA、浸潤深度+CA-125、PA+CA-125、浸潤深度+PA+CA-125 聯合診斷價值均有統計學意義，P<0.05。其中浸潤深度+PA+CA-125（AUC=0.764）3 指標聯合診斷價值優于浸潤深度+PA（AUC=0.731）、浸潤深度+CA-125（AUC=0.76）和PA+CA-125（AUC=0.71），其診斷靈敏度為59.1%，特異度為80.2%，結果證實多項指標聯合可以提高GC 轉移的診斷效能，見表5，圖3。

圖3 各聯合指標的ROC 曲線圖Fig.3 ROC curve of each combined indexes

表5 聯合指標對GC 轉移的診斷效能Tab.5 The diagnostic effectiveness of combined clinical indexes for GC metastasis

2.6 GC 轉移患者預后因素分析

2.6.1 GC 轉移患者OS 單因素、多因素分析將GC 轉移患者的一般資料、以及在轉移組和未轉移組比較時具有統計學差異的指標進行Log-rank檢驗分析，結果提示：原發灶是否接受手術治療、是否化療、化療總周期、病程中是否新發轉移、是否合并遠處轉移、轉移灶是否治療、LWR、ALB、FIB、CEA 和CA-125 為GC 轉移患 者OS的影響因素，均P<0.05。

將上述P<0.05 差異有意義的指標納入COX比例風險模型進行多因素分析，結果提示總化療周期<8 周期和CA-125≥14.4 KU/L 差異有統計學意義，均P<0.05，為GC 轉移患者OS 的獨立危險因素，見表6。

表6 GC 轉移患者OS 單因素及多因素分析（1）Tab.6 Univariate and multivariate analysis of OS in patients with GC metastasis（1）

表6 GC 轉移患者OS 單因素及多因素分析（2）Tab.6 Univariate and multivariate analysis of OS in patients with GC metastasis（2）

2.6.2 GC 轉移患者PFS 單因素、多因素分析將GC 轉移患者的一般資料、以及在轉移組和未轉移組比較時具有統計學差異的指標進行Logrank 檢驗分析，結果提示：原發灶是否接受手術治療、初診是否合并轉移、是否合并遠處轉移、區域淋巴結轉移情況、ALB、FIB、CEA、CA-199 和CA-125 為GC 轉移患者PFS 的影響因素，均P<0.05。

將上述P<0.05 差異有意義的指標納入COX比例風險模型進行多因素分析，結果提示原發灶未接受手術治療、初診合并轉移、合并遠處轉移、區域淋巴結轉移陽性和CA-125≥14.4 KU/L 差異有統計學意義，均P<0.05，為GC 轉移患者PFS的獨立危險因素，見表7。

表7 GC 轉移患者PFS 單因素及多因素分析（1）Tab.7 Univariate and multivariate analysis of PFS in patients with GC metastasis（1）

表7 GC 轉移患者PFS 單因素及多因素分析（2）Tab.7 Univariate and multivariate analysis of PFS in patients with GC metastasis（2）

3 討論

本研究為單中心回顧性研究，受病例數及病理標本的限制，未能與其他系統來源的數據進行分析對比。目前GC 發病率高，死亡率高，具有高度異質性，每年有近乎一半的新發病例及死亡病例發生于中國，其中多數患者一經確診即為晚期（>80%），5 a 總生存率低于36%[7]，其中，男性發病率明顯高于女性，并且與年齡呈正比[8]。本研究結果也顯示GC 發病患者男女比例約1.88∶1，且患者年齡分布最多的區間為45～70 歲，這可能與我省經濟相對落后，少數民族眾多，各族飲食風俗習慣不同相關，同時隨著我國老齡化人口占

比的增加，高齡GC 的發病數也將逐年遞增。同時，GC 合并有高侵襲性及高轉移性，50%～60%在初診時已為Ⅲ期及以上[9]，在本研究中，GC 患者初診時合并轉移者共122 例（61.64%），隨訪期間新發轉移者17 例（5.35%），總轉移率高達66.98%，這可能與早期GC 的不典型消化道表現，諸如噯氣、腹脹、惡心等易與慢性胃炎相混淆相關。同時，進一步探究轉移組及未轉移組患者間的生存差異，結果提示轉移組OS 及PFS 均明顯低于非轉移組（P<0.0001），表明GC 患者一旦發生轉移，則生存時間明顯縮短，生活質量受到顯著影響，預后不良，因此盡早明確高轉移風險患者并及時給予相應處理，爭取早診早治具有重要臨床意義。

腫瘤臨床分期是判別患者病情的規范體系，可用于初步判斷疾病預后、指導個體化診治方案、規范醫學記錄便于學術交流以及開展相關研究。臨床分期主要由浸潤深度、區域淋巴結轉移數及是否合并遠處轉移共同決定，當GC 細胞浸潤過深超過漿膜層時，即可能侵入淋巴管或血管中，或細胞游離脫落種植于腹盆腔內，形成肉眼不可見的微轉移灶，并在機體的免疫和局部微環境向有利于腫瘤生長改變的情況下形成轉移[10]，這也表明，在部分接受了R0 的局部晚期的患者中，仍有少部分患者可出現復發轉移；但接受手術治療能夠有效減輕患者身心壓力、積極改善不良情緒從而獲取更理想的治療并加快患者康復速度。此外，聯合化療方案的合理應用一直是腫瘤治療的基石之一，在多種惡性腫瘤中均有研究證明抗腫瘤藥物的聯合治療可以有效的對其腫瘤發展加以控制，并進一步改善患者癥狀，但化療藥物帶來的細胞毒性同樣限制了藥物的使用，阻礙療效的發揮，因此制定個體化治療方案以及長期的隨訪對減少復發轉移風險是必要的[11?14]。血清腫瘤標志物作為針對某一癌中具有標志性意義的生物學活性物質，因具備簡便易測、損害小，敏感性較高而在臨床工作中廣泛應用，Emoto 等[15]學者研究表明CA-125 水平與腹膜播散程度和惡性腹水存在顯著相關，其治療后的水平正常化是GC患者腹水減少和生存率提高的預測標志物；CEA、CA-199 也是消化道惡性腫瘤常見血清學指標，同樣被證實其表達水平是GC 預后不良的獨立危險因素[16?17]。同時，越來越多的證據，炎癥反應可以促進腫瘤的發展，包括腫瘤發生，增殖，血管生成，轉移的初始階段以及其他過程[18]，Lin等[19]學者的研究表明NEUT 和PLT 似乎對化療更敏感，這兩種細胞類型通常用作評估患者對化療耐受性的指標，而以它們為基礎的衍生而來的炎性細胞比值如LMR、NLR、PLR、NWR 等在多項研究中也顯示出高可重復性從而用于預測腫瘤的進展及預后。此外，有研究表明血糖水平較高的女性患胃腺癌的風險較健康人群高5.65 倍（1.57～20.34），糖代謝紊亂程度還與GC 淋巴結及遠處轉移、浸潤程度呈正相關，提示異常糖代謝亦可對GC 的預后產生不良影響。本研究將上述指標納入多因素研究發現浸潤深度>黏膜層、未接受化療及CA-125≥14.4 KU/L 是GC 患者發生轉移的獨立危險因素（P<0.05），表明具有此類臨床特征的病人具有更高的轉移發生率，應當重視上述因素的規范性診治工作，并增加隨訪頻率，動態監測各項指標變化，爭取早發現、早診斷、早治療。

但單一指標預測價值的敏感性與特異性均受不同癌種類別、不同組織類型或分化程度以及患者個體化差異的影響而缺乏可重復性，因此進一步探索聯合指標的應用價值能夠有效消除這一不確定性而具備良好的診斷效能。多項研究也發現，血清腫瘤標志物的聯合應用在CRC 以及GC 中，對于識別高危患者、預測腫瘤進展及預后方面都較單一指標具有更好的臨床效用。因此本研究中也將上述經單因素分析后具有統計學意義的指標進一步繪制ROC 曲線，通過對各個有意義的指標（P<0.05）的AUC 排序，選取對GC 轉移預測效能最高的3 個指標：浸潤深度、PA 及CA-125 進行聯合再次繪制ROC 曲線，發現上述3 指標聯合后AUC 值為0.764，診斷特異度為：80.2%，明顯高于單一指標及兩兩聯合指標效能，表明浸潤深度>黏膜層、PA≤216.9 g/L 以及CA-125≥14.4 KU/L 三者聯合可作為潛在預測患者轉移發生的生物學指標，在病理學或影像學資料缺乏時可協助臨床醫師判斷患者是否發生轉移以便及時采取處理措施，避免延誤治療時機。

對于已發生轉移的GC 患者，盡管隨著治療手段的不斷發展其生活質量有所提升，生存期較前明顯延長，但中位OS 仍明顯低于未轉移組，學者研究還發現，NLR 與CA-199 較低水平的轉移性GC 患者，接受了手術治療后可獲得較長的生存期。本研究也將213 名轉移組的臨床病理資料進行了生存分析，以死亡或截尾作為結局事件進行單多因素生存分析，結果提示總化療周期<8周期和CA-125≥14.4 KU/L 是OS 的獨立危險因素，合并轉移的患者具有以上因素時其OS 明顯縮短，預后更差（P<0.05）。再以疾病是否進展作為結局事件進行生產分析，結果提示原發灶未接受手術治療、初診合并轉移、合并遠處轉移、區域淋巴結轉移陽性和CA-125≥14.4 KU/L 的患者更易出現在短時間內出現病情進展。因此在面對具有上述高危因素的患者時，臨床醫師更應保持警惕，強化個體化診治方案理念，以提高患者生活質量、延長生存期。

綜上所述，GC 是一種常見且預后不良的高度異質性消化道惡性腫瘤，本研究分析了GC 轉移的臨床特點及相關預后因素，探索了所納入的臨床病理指標同GC 發生、發展、轉移的相關性，為臨床工作的開展提供了一定的理論基礎。但本研究為單中心回顧性研究，未能與其他系統來源的數據進行分析對比，無法完全概括GC 患者轉移的臨床特點及預后影響因素，并未能開展GC轉移具體分子機制的深入探索。因此，后期需多中心、大樣本、前瞻性進行GC 轉移的研究，深入探索解析其轉移的分子機制，旨在為臨床診治過程中延長GC 患者生存期、改善患者生活治療提供理論依據。