朱玲媛，吳照球

（中國藥科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇南京 211198）

泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（Ubiquitin-Proteasome System，UPS）是一種特異性降解細(xì)胞內(nèi)蛋白的重要途徑，參與人體內(nèi)多種細(xì)胞生命活動，如細(xì)胞生長、DNA 損傷修復(fù)、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等。簡而言之，泛素在泛素化酶E1、E2、E3 的級聯(lián)催化作用下，與靶蛋白的賴氨酸殘基發(fā)生共價結(jié)合，使該靶蛋白上帶有一個或多個泛素標(biāo)記，從而被26S 蛋白酶體識別并降解[1]。

E3 泛素連接酶介導(dǎo)泛素從E2 泛素結(jié)合酶上轉(zhuǎn)移到特異底物蛋白，能嚴(yán)格控制泛素化反應(yīng)，是UPS的核心參與者。目前，已知的人類基因組編碼的E3泛素連接酶有600 多種，表現(xiàn)出E3 泛素連接酶的多樣性，使泛素化反應(yīng)中的底物選擇更精確[2]。此外，E3泛素連接酶在心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、癌癥等的治療中發(fā)揮重要作用，如TRIM16 泛素化降解Src 蛋白，抑制過氧化物氧化還原酶蛋白1（Peroxiredoxin 1，PRDX1）磷酸化，能增強(qiáng)下游核因子E2 相關(guān)因子2（Nuclear factor erythroid 2-related factor，Nrf2）通路，從而阻斷心臟肥大[3]；帕金森蛋白2（Parkinson Protein 2，PARK2）是負(fù)責(zé)常染色體隱性幼年帕金森綜合征（Autosomal Recessive Juvenile Parkinsonism，AR-JP）的基因產(chǎn)物，其功能性喪失會使多巴胺能神經(jīng)元死亡，最終引起AR-JP[4]；TRIM52 上調(diào)則能激活Wnt/β-連環(huán)蛋白通路促進(jìn)增殖和侵襲[5]。

E3 泛素連接酶在癌細(xì)胞中具有廣泛的特異性底物，能為選擇性藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)提供巨大的可能性，也為腫瘤的治療提供新策略和新方法。因此，本文對E3 泛素連接酶的分類、功能及在腫瘤中的作用進(jìn)行綜述。

1 E3 泛素連接酶的分類和結(jié)構(gòu)功能

基于催化核心結(jié)構(gòu)域的不同，E3 分為3 個家族：與E6AP C末端同源（Homologous to the E6AP Carboxyl Terminus，HECT）E3 連接酶家族、環(huán)結(jié)構(gòu)域（Really Interesting New Gene，RING）E3 連接酶家族和U-盒（U-box）E3 連接酶家族，3 個家族在結(jié)構(gòu)域類型和泛素轉(zhuǎn)移到靶蛋白的方式等方面均有所不同。

1.1 HECT E3 連接酶

根據(jù)N 端蛋白質(zhì)相互作用域的結(jié)構(gòu)特性，HECT型E3 泛素連接酶可進(jìn)一步分為NEDD4 樣E3 連接酶、HERC E3 連接酶和另外一組HECT E3 連接酶。其中，NEDD4 樣E3 連接酶又稱C2-WW-HECT E3 連接酶，由1 個N 端蛋白激酶C 相關(guān)的Ca2+依賴性C2 結(jié)構(gòu)域、2 ～4 個中央色氨酸-色氨酸（WW）結(jié)構(gòu)域和1 個C 端HECT 結(jié)構(gòu)域組成。NEDD4 樣E3 連接酶位于細(xì)胞核中，通過C2 結(jié)構(gòu)域移動至質(zhì)膜、溶酶體、高爾基體等膜區(qū)室，而WW 結(jié)構(gòu)域通過識別富含脯氨酸（Pro）的基序和磷酸化的絲氨酸/蘇氨酸-脯氨酸（Ser/Thr-Pro）位點(diǎn)來介導(dǎo)蛋白質(zhì)間相互作用。NEDD4 樣E3 連接酶在腫瘤中研究較多且作用多樣，如在卵巢癌細(xì)胞中，SMAD 特異性E3 泛素蛋白連接酶1（SMAD Specific E3 Ubiquitin Protein Ligase 1，SMURF1）上調(diào)促進(jìn)Rho GTP 酶激活蛋白26（Rho GTPase Activating Protein 26，ARHGAP26）泛素化并誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞遷移和侵襲[6]；而在乳腺癌細(xì)胞中，SMURF1 可以顯著降低雌激素受體α（Estrogen Receptor alpha，ERα）蛋白上的K48 依賴性多泛素化，促進(jìn)雌激素依賴性基因表達(dá)和癌細(xì)胞增殖[7]。

1.2 RING E3 連接酶

RING E3s 可分為5 個不同的家族，包括三重基序（Tripartite Motif，TRIM）、蛋白酶相關(guān)結(jié)構(gòu)域-跨膜結(jié)構(gòu)域-環(huán)指結(jié)構(gòu)域（Protease-Associated Domain-Transmembrane Domain-RING，PA-TM-RING）、RING之間的環(huán)（RING-IBR-RING，RBR）、膜 相關(guān)RING-CH（Membrane-Associated RING-CH，MARCH）和RING-Ub相互作用基序（RING-Ub Interacting Motif，UIM）家族。這5 個家族都有一個共同且保守的RING 結(jié)構(gòu)域，另各自含各種獨(dú)特的結(jié)構(gòu)域，從而在人體細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮著各式各樣的作用[8]。

1.2.1 TRIM E3 連接酶

人類TRIM 家族由約60 個成員組成，幾乎所有TRIM 蛋白的N 端都包括1 個RING 結(jié)構(gòu)域、1 ～2個B-box 鋅指結(jié)構(gòu)域和1 個卷曲螺旋結(jié)構(gòu)域。而所有TRIM 蛋白的C 端本質(zhì)上是不同的，允許它們招募不同的蛋白質(zhì)。因此，TRIM 涉及廣泛的生物過程，如信號傳導(dǎo)、發(fā)育、細(xì)胞凋亡、自噬等[9-10]。TRIM25通過泛素化和降解直接靶向Kelch 樣環(huán)氧氯丙烷相關(guān)蛋白1（Kelch-like ECH-associated protein 1，Keap1），導(dǎo)致Nrf2 激活，從而增強(qiáng)抗氧化防御及促進(jìn)肝癌細(xì)胞的存活和生長[11]；TRIM31 通過K63 連接的多泛素化促進(jìn)線粒體抗病毒信號蛋白（Mitochondrial Antiviral Signaling Protein，MAVS）的富集和活化，同時能激活先天的抗病毒免疫反應(yīng)[12]。

1.2.2 MARCH E3 連接酶

MARCH 家族最突出的特性是RING-CH 結(jié)構(gòu)域和TM 結(jié)構(gòu)域。該家族有11 個成員，除MARCH7 和MARCH10 沒有TM 結(jié)構(gòu)域外，其他蛋白均為TM 蛋白[13]。在功能上，已在病毒中鑒定出多種MARCH蛋白，它們通過下調(diào)病毒感染細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合物Ⅰ類（Major Histocompatibility Complex Class Ⅰ，MHC-Ⅰ）抗原呈遞以逃避宿主免疫反應(yīng)[14]。據(jù)報道，MARCH 蛋白可下調(diào)多種蛋白質(zhì)，如MARCH8 與白細(xì)胞介素1 受體輔助蛋白相互作用并靶向其Lys512 進(jìn)行K48 連接的多泛素化和降解，抑制白細(xì)胞介素1β 誘導(dǎo)的核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）活化[15]；MARCH6 能促進(jìn)DExH-box 解旋酶9 的泛素化降解來激活蛋白激酶B/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白信號通路，促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞增殖、遷移和細(xì)胞周期進(jìn)程[16]。

1.2.3 PA-TM-RING E3 連接酶

PA-TM-RING 蛋白是一個多樣化的內(nèi)體膜蛋白家族，幾乎在所有哺乳動物組織和物種中都以低水平表達(dá)。PA-TM-RING 蛋白具有由一個瞬態(tài)信號肽和一個蛋白酶相關(guān)（PA）域組成的N端管腔或胞外域[17]，以及由跨膜結(jié)構(gòu)域（Transmembrane Domain，TM）隔開的C 端RING 指和脯氨酸-谷氨酰胺-絲氨酸-蘇氦酸（PEST）結(jié)構(gòu)域[18]。目前，PA-TM-RING 蛋白中與淋巴細(xì)胞失能相關(guān)的基因（Gene Related to Anergy in Lymphocytes，GRAIL）和環(huán)指蛋白13（RING Finger Protein 13，RNF13）研究較多。GRAIL 可充當(dāng)多種T 細(xì)胞狀態(tài)的“看門人”，如激活、存活和分化[19]；RNF13 是一種位于內(nèi)體/溶酶體系統(tǒng)中的Ⅰ型整合膜蛋白，在胰腺導(dǎo)管腺癌和癌前病變中高表達(dá)，可能通過促進(jìn)金屬蛋白酶功能增強(qiáng)胰腺癌細(xì)胞體外侵襲[20]。

1.2.4 RBR E3 連接酶

RBR E3s 由RING1、IBR、RING2 三個結(jié)構(gòu)域組成，并且每個結(jié)構(gòu)域都配位2 個Zn2+離子。其中，2個RING 結(jié)構(gòu)域執(zhí)行不同的功能，N 端的RING1 結(jié)構(gòu)域識別E2-Ub，然后將Ub 轉(zhuǎn)移到C 端的RING2 結(jié)構(gòu)域中的催化半胱氨酸上，成為硫酯中間體，然后轉(zhuǎn)移到底物上[21-22]。RBR E3 連接酶的功能異常與神經(jīng)退行性疾病、感染、癌癥等疾病密切相關(guān)。在不同的癌癥中，RBR E3 連接酶通過調(diào)控腫瘤細(xì)胞啟動子或抑制子的泛素化降解而在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，如PARK2 作為一種帕金森病相關(guān)基因，不僅能泛素化線粒體外膜蛋白以觸發(fā)選擇性自噬，還能促進(jìn)食管鱗狀細(xì)胞癌（European Space Components Coordination，ESCC）中Yes 相關(guān)蛋白（Yes-Associated Protein，YAP）K48 連接的多泛素化和蛋白酶體依賴性降解，可能是ESCC 癌癥診斷和治療的有希望的標(biāo)志物[23-24]。

1.2.5 RING-UIM E3 連接酶

RING-UIM E3s 除具有RING 結(jié)構(gòu)域外，還含有1 個C2HC 型鋅指、2 個C2H2 型鋅指和1 個UIM 型結(jié)構(gòu)域，其中UIM 結(jié)構(gòu)域是自動泛素化所必需的[25]。據(jù)報道，該家族成員與干擾素（Interferon，IFN）信號通路和T 細(xì)胞活化有關(guān)，如RNF114 與T 細(xì)胞中的TNF-α 誘導(dǎo)蛋白3（Tumor Necrosis Factor α-Induced protein 3，TNFAIP3）相互作用并調(diào)節(jié)TNFAIP3泛素化，參與調(diào)節(jié)NF-κB 活性，有助于控制調(diào)節(jié)T 細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)的信號通路[26-28]。目前，對RING-UIM E3s 的研究相對較少，因此，未來探索這些RING-UIM蛋白的銜接蛋白和調(diào)控機(jī)制具有很大的潛力。

1.3 U-box E3 連接酶

U-box E3s 是一個相對較小的家族，是控制真核細(xì)胞翻譯后蛋白質(zhì)量所必需的，存在于酵母、植物和動物中。U-box E3s 通過U-box 結(jié)構(gòu)域與E2 泛素結(jié)合酶相互作用，隨后Ub 直接從E2 轉(zhuǎn)移以識別底物的賴氨酸位點(diǎn)[29]。目前，對U-box E3s 的研究主要集中在小麥、水稻、香蕉等植物中，而對人體內(nèi)U-box E3s 的研究極少。據(jù)報道，STIP1 同源并含U-box 蛋白1（STIP1 Homology and U-Box Containing Protein 1，STUB1）的羧基末端作為U-box 型泛素連接酶，連接分子伴侶和蛋白酶體系統(tǒng)，在維持細(xì)胞質(zhì)中的蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用。STUB1 能誘導(dǎo)多種致癌底物蛋白的泛素化和降解，如酪氨酸激酶受體2、類固醇激素受體共活化因子3、缺氧誘導(dǎo)因子1α 等[30-31]，進(jìn)而參與腫瘤發(fā)生的進(jìn)程。

2 E3 泛素連接酶在腫瘤中的最新研究

泛素修飾在基因表達(dá)調(diào)控中起著至關(guān)重要的作用，與癌癥發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。越來越多的報道表明，E3 泛素連接酶與各種疾病相關(guān)，如肝癌、乳腺癌、肺癌、胃癌等癌癥。

2.1 肝癌

肝癌是常見的致命惡性腫瘤之一，其中最主要的類型是肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）。HCC 具有高轉(zhuǎn)移率和高復(fù)發(fā)率，并且預(yù)后效果差。HCC 還受代謝因素影響，給HCC 的靶向治療帶來挑戰(zhàn)性。因此，必須研究HCC 腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，尋找HCC 治療有希望的靶點(diǎn)[32-33]。

FENG 等[34]發(fā)現(xiàn)SMURF1 作為一種HECT 型泛素連接酶，能通過2 個WW 結(jié)構(gòu)域直接與抗紫外線輻射相關(guān)蛋白（UV Irradiation Resistance Associated Gene Protein，UVRAG）的PPxY 基序相互作用，并在K517和K559 上催化UVRAG 的K29 和K33 連接的多泛素化。此外，SMURF1 還參與了Tribbles 假激酶2、黑色素瘤細(xì)胞黏附分子、轉(zhuǎn)錄因子4 和β-連環(huán)蛋白的泛素化和蛋白酶體降解，能抑制HCC 細(xì)胞的生長增殖[35-37]。相關(guān)研究表明，脂質(zhì)的生物合成和去飽和是HCC 發(fā)生發(fā)展的必要條件[38]。當(dāng)營養(yǎng)供給減少時，癌細(xì)胞的代謝需求增加，其存活離不開重新編程代謝途徑，而E3 連接酶鋅指蛋白91（Zinc Finger Protein 91，ZFP91）已經(jīng)被確定為肝癌發(fā)生和HCC 代謝重編程的腫瘤抑制因子，能促進(jìn)異質(zhì)核糖核蛋白A1 的泛素化降解，抑制HCC 葡萄糖代謝重編程、細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移[32]。SMURF1 和ZFP91 是腫瘤抑制因子，而RNF128 和TRIM25 則是腫瘤促進(jìn)因子。RNF128在HCC 中高度表達(dá)，并通過絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶（Extracellular Signal-Regulated Kinase，ERK）信號傳導(dǎo)促進(jìn)HCC 的遷移、侵襲和增殖，預(yù)示著HCC 預(yù)后不良[39]。而TRIM25 通過靶向Keap1 的泛素化降解，激活Nrf2，從而增強(qiáng)抗氧化防御和細(xì)胞存活，與HCC 患者較差的存活率相關(guān)[11]。因此，SMURF1、RNF128、TRIM25、ZFP91 等E3 泛素連接酶可以作為HCC 治療的潛在靶點(diǎn)。

2.2 乳腺癌

乳腺癌是一種異質(zhì)性疾病，其分子特征包括激活人表皮生長因子受體2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2，HER2）、激活ER 和孕激素受體（Progestogen Receptor，PR）及乳腺癌易感基因（Breast Cancer Susceptibility Gene，BRCA）突變。乳腺癌分子亞型不同，對應(yīng)的治療策略也不相同[40]。

目前，對E3 連接酶在乳腺癌的研究主要在于腫瘤發(fā)生發(fā)展的機(jī)制及對耐藥的調(diào)節(jié)作用。E3 連接酶RNF200 和RNF181 通過促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞中ERα的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，STUB1 通過抑制NF-κB 信號通路，含Ankyrin 序列重復(fù)和SOCS 盒13（Ankyrin Repeat and SOCS Box Containing 13，ASB13）通過Snail 家族轉(zhuǎn)錄抑制因子2 降解和抑制Hippo-YAP 途徑，從而抑制乳腺癌細(xì)胞的增殖、存活以及侵襲轉(zhuǎn)移[31,41-43]。除RNF200、RNF181、STUB1、ASB13 外，含F(xiàn)-box和含WD 重復(fù)序列的蛋白2（The F-Box and WD-Repeat-Containing Protein 2，F(xiàn)BXW2）、E6AP 亦是乳腺癌治療干預(yù)的潛在靶點(diǎn)。FBXW2 通過調(diào)節(jié)NF-κBp65 降解來抑制乳腺腫瘤生長以及消除乳腺癌細(xì)胞對紫杉醇耐藥性的影響[44]。而E6AP 促進(jìn)上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子2（Epithelial Cell Transforming 2，ECT2）的泛素化和蛋白酶體降解，并通過控制ECT2 和Rho GTP 酶活性來調(diào)節(jié)肌動蛋白細(xì)胞骨架重塑來抑制乳腺癌轉(zhuǎn)移[45]。

目前ER 陽性乳腺癌患者復(fù)發(fā)的原因之一是他莫昔芬的耐藥性。ZHU 等[46]指出BRCA1 和BRCA1相關(guān)環(huán)結(jié)構(gòu)域1（BRCA1 Associated RING Domain 1，BARD1）在對他莫昔芬耐藥的乳腺癌細(xì)胞中表達(dá)水平高，使得癌細(xì)胞增強(qiáng)了DNA 損傷修復(fù)能力及對DNA 損傷化療的抵抗力。而化療耐藥是三陰性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer，TNBC）患者治療失敗和預(yù)后不良的主要原因。最近的研究表明，環(huán)狀RNA（Circular RNAs，circRNA）可以作為miRNA 海綿在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中起到調(diào)控作用，這也為癌癥的診斷治療提供了新思路。

環(huán)狀RNA 核受體亞家族3C 組成員2（Nuclear Receptor Subfamily 3 Group C Member 2，NR3C2）過表達(dá)可通過海綿化相應(yīng)的miRNA 上調(diào)HMG-CoA 還原酶降解蛋白1（HMG-CoA Reductase Degradation Protein 1，HRD1），從而抑制TNBC 腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移[47]。因此，從circRNAs 角度研究TNBC 化療耐藥是一種新型手段，對TNBC 化療耐藥機(jī)制的研究、尋求新的治療方法有所幫助。

2.3 肺癌

肺癌可分為小細(xì)胞肺癌（Small Cell Lung Carcinoma，SCLC）和非小細(xì)胞肺癌（Non-Small Cell Lung Carcinoma，NSCLC）兩類，是全世界癌癥相關(guān)死亡的主要原因[48]。

在NSCLC 中，ZFP127 作為腫瘤抑制因子，通過泛素化多聚腺苷酸結(jié)合蛋白1（Poly(A) Binding Protein Cytoplasmic 1，PABPC1）來調(diào)節(jié)NSCLC 細(xì)胞增殖[49]。此外，TRIM15-Keap1-Nrf2 軸在NSCLC 的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，可能是NSCLC 中有價值的預(yù)后生物標(biāo)志物和潛在治療靶點(diǎn)[50]。

SCLC 是肺癌亞型中最具高度轉(zhuǎn)移性的，而轉(zhuǎn)移性也是SCLC 患者死亡的主要原因。E3 泛素連接酶CUL5（Cullin 5）-SOCS3 復(fù)合物能促進(jìn)整合素β1 泛素化降解，減弱下游局部黏著斑激酶（Focal Adhesion Kinase，F(xiàn)AK）/SRC 信號，從而抑制SCLC細(xì)胞遷移和轉(zhuǎn)移[51]。

DNA 損傷療法是癌癥治療手段之一，但是會出現(xiàn)癌細(xì)胞對電離輻射敏感性不強(qiáng)的現(xiàn)象。而E3 連接酶FBXO22 可降低NSCLC 細(xì)胞中程序性死亡-配體1（Programmed Cell Death 1 Ligand 1，PD-L1）的水平并增加其對DNA 損傷療法的敏感性[52]；環(huán)指和WD 重復(fù)域3（Ring Finger and WD Repeat Domain 3，RFWD3），在修復(fù)DNA 鏈間交聯(lián)以響應(yīng)DNA 損傷中是必不可少的，能抑制NSCLC 細(xì)胞增殖[53]。故E3 連接酶FBXO22、RFWD3 在增強(qiáng)癌細(xì)胞對電離輻射的敏感性中起重要作用。

此外，HE 等[54]利用蛋白水解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimeras，PROTAC）技術(shù)設(shè)計(jì)了能連接兩個MDM2（Murine Double Minute2）配體的化合物PROTAC 11a，它能有效結(jié)合具有高度競爭結(jié)合活性的MDM2，并在A549 非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞中誘導(dǎo)蛋白酶體依賴性MDM2 的自我降解。XIAO 等[55]用PROTAC 技術(shù)構(gòu)建了靶向巨噬細(xì)胞遷移抑制因子的MD13-PROTAC，MD13 能阻斷細(xì)胞周期的G2/M 階段和抑制ERK 磷酸化，從而抑制A549 細(xì)胞的增殖。因此，PROTAC 技術(shù)在肺癌治療中具有重要作用，可作為一種靶向E3 連接酶的新型治療方法。

2.4 胃癌

胃癌（Gastric Cancer，GC）是一種常見的惡性腫瘤，早期無明顯癥狀，大多數(shù)患者在確診時已發(fā)展到晚期。目前，GC 的發(fā)病機(jī)制尚未完善，故尋找治療GC 的潛在靶點(diǎn)尤為重要。

FBXW5、TRIM11等在GC患者中高表達(dá)。YAO等[56]發(fā)現(xiàn)FBXW5 不僅能通過增強(qiáng)制激酶1（Large Tumor Suppressor Kinase 1，LATS1）泛素化和降解使Hippo信號通路喪失部分功能，還能促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)GC 細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。ZHOU 等[57]表明TRIM11 可以與Axin1 結(jié)合并降低Axin1 蛋白的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致GC 細(xì)胞中Wnt/β-連環(huán)蛋白途徑的激活，促進(jìn)細(xì)胞生長和侵襲。因此，GC 細(xì)胞的生長、侵襲和侵襲都離不開FBXW5、TRIM11 等發(fā)揮的促癌作用。故FBXW5-LATS1、TRIM11-Axin1-β-連環(huán)蛋白軸在GC 發(fā)展中起到重要作用，并為GC 治療提供了新的思路。

3 結(jié)語

本文主要介紹了UPS 的原理，E3 連接酶的分類和結(jié)構(gòu)功能及其在各種癌癥進(jìn)展中的重要作用。在UPS 中，E3 泛素連接酶不僅數(shù)量多，而且具有底物特異性，在細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、DNA 損傷修復(fù)、免疫等生物發(fā)育過程中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用。值得注意的是，在癌癥中，E3 泛素連接酶既可以作為促癌劑，也可以作為抑癌劑。靶向特異性E3 泛素連接酶可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡或使癌細(xì)胞對化療等抗癌療法敏感，這對未來的癌癥治療提供了新的思考。未來，發(fā)現(xiàn)并開發(fā)更有效治療癌癥的E3 泛素連接酶靶向抑制劑，還將面臨巨大的挑戰(zhàn)。