淺談細胞色素P450( CYP)

細胞色素P450，一般簡稱藥酶，是1958年由Klingberf和Corfinle鑒定出，它在原狀態下可與一氧化碳結合，并在波長為450nm處有一最大吸收峰，故名之。

藥酶是藥物代謝酶的簡稱，在藥物的代謝中起著重要的催化作用。藥物進入人體后，一方面影響機體而產生藥理作用，同時也被機體進行代謝處置。大多數藥物主要通過代謝轉化而喪失其藥理活性，并成為水溶性高的物質排出體外。P450酶系組成復雜，由基因多樣性控制，稱為P450基因超家族（Cy-tochrome P450 proteins，CYP）。目前已知CYP至少有12個亞族。其統一命名是以CYP為詞首，依次跟有數字、字母、數字，分別代表家族、亞家族和同功酶。如CYP6A2，即表示該基因屬于CYP第6家族中A亞族的第二個基因。目前，涉及大多數藥物代謝的酶系，主要為CYP1、CYP2、CYP3三大家族（見表1）。

CYP酶主要存在于肝臟、腸道中，多位于細胞內質網上。通過其結構中的血紅素中的鐵離子傳遞電子，氧化底物，增強底物的水溶性，使它們更易排出體外。在催化代謝藥物中，最重要的是CYP3A4亞族，約占全部藥物的50%；CYP2D6約為30%，CYP2C9約占10%：CYPIA2約占4%。

CYP藥酶能催化大多數臨床藥物，也就是說大多數臨床藥物可作為CYP的底物而被代謝。例如，用于治療新冠的奈瑪特韋／利托那韋片，雖然奈瑪特韋是一種新開發的抗病毒藥物，可以阻止冠狀病毒復制，但同樣可被CYP3A作為底物代謝，導致藥效減弱。特別是在與誘導劑聯用，如阿帕魯胺、卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英、利福平、圣約翰草（貫葉連翹）等，會顯著降低奈瑪特韋／利托那韋血漿濃度，可能導致病毒學應答喪失和潛在耐藥性。

何為誘導劑？能夠誘導藥酶活性增強（酶促作用），使其他藥物或本身代謝加速，導致藥效減弱的藥物，稱為藥酶誘導劑。不能與奈瑪特韋／利托那韋聯用的CYP3A誘導劑可見表2中所列藥物。

在藥物相互作用中，更具有臨床意義的是酶抑作用（藥酶抑制劑），臨床上它遠大于酶促作用（酶誘導劑），約占全部相互作用的70%；酶促作用占23%，其他為7%。

何為抑制劑？能夠抑制或減弱藥酶活性（酶抑作用），減慢其他藥物代謝，導致藥效增強的藥物，稱為藥酶抑制劑。例如，用于治療新冠的奈瑪特韋／利托那韋片中，利托那韋就是一種有效的、不可逆的CYP3A酶抑制劑。利托那韋最初被開發用作HIV-1蛋白酶抑制劑，在新冠治療中利托那韋通過抑制CYP3A介導的奈瑪特韋代謝，從而實現奈瑪特韋的更大生物利用度，增加且持續的血漿濃度。

但CYP3A酶抑制劑使用，臨床上會增加不希望的藥物-藥物相互作用帶來的風險。例如，在用奈瑪特韋／利托那韋治療新冠時，由于使用CYP3A的抑制劑，可升高由CYP3A代謝的藥物的血漿濃度，因此，在新冠治療中奈瑪特韋／利托那韋不得與其血漿濃度升高可能導致嚴重危及生命的不良反應的藥物聯用，如哌替啶、胺碘酮、秋水仙堿、氯氮平、洛伐他汀、辛伐他汀、西地那非、三唑侖、咪達唑侖等。