DLL1基因雜合變異伴癲癇發作1例*

王 怡 姚歡銀

1 紹興文理學院醫學院，浙江省紹興市 312000； 2 浙江省紹興市人民醫院

癲癇發作是腦部神經元的過度放電引起的大腦功能紊亂，屬于神經內科的常見急癥，在兒童和青少年中的發病率較高。一些發育遲緩、智力殘疾和大腦畸形的患兒可能包含基因的缺失或突變。頭顱MRI和MRA檢查及基因檢測對癲癇的診斷有重要價值。本文通過報道1例DLL1基因雜合變異伴癲癇發作患兒的臨床表現、實驗室檢查及基因檢測結果，供臨床診斷及學習參考。

1 病例資料

患兒，女，2歲余，因“抽搐1h”于2021年4月14日收住紹興市人民醫院。患兒4月13日晚上睡覺時23:10左右突發抽搐1次，表現為突然神志不清，兩眼凝視，雙上肢不對稱抖動，左側明顯，牙關緊閉，口唇向左歪斜，口唇青紫，雙下肢強直，急來我院急診，予“水合氯醛”灌腸，未見好轉，予“咪達唑侖”肌注后抽搐緩解，持續約1h，予“甘露醇”及補液治療后，擬 “癲癇持續狀態”收住入院。患兒既往無類似病史。此次住院行腦電圖、頭顱磁共振及血尿糞常規等檢查，最終診斷為“癲癇持續狀態、腦室擴張、內斜視(雙眼)”。

2021年5月8日該患兒因“呼之不應2h”再次收住入院。患兒5月7日夜間臨睡前(22:40左右)突然出現惡心，伴嘔吐1次(23點左右)，非噴射性，為胃內容物，隨后出現呼之不應，雙眼無神，無牙關緊閉，無四肢強直抖動，無發熱腹瀉，急來我院就診，測血糖5.4mmol/L,氧飽和度96%，仍呼之不應，偶有呻吟，予“苯巴比妥鈉針”肌注1次，效果不佳，出現嘴角、雙手抖動，口唇稍青紫(5月8日，0:40左右) ，予“地西泮針4mg”靜推后，上述癥狀較前好轉，發作持續約2h。

入院查體:T 36.8℃，P 120次/min，R 30次/min，Bp 106/63mmHg(1mmHg=0.133kPa)，鎮靜狀態，瞳孔等大等圓，直徑約2.5mm,對光反射存在，雙眼內斜視，頸部淋巴結未觸及腫大，咽稍充血，心律齊，未聞及雜音，兩肺呼吸音清，未聞及干濕啰音，腹軟，肝脾肋下未觸及，頸軟，雙側巴氏征陽性，右側oppenheim陽性，余神經系統無陽性體征。患兒17個月時會行走，有一個雙胞胎哥哥，父母及哥哥均體健，否認近親結婚，否認家族遺傳史。

入院后完善各項輔助檢查，血常規提示：白細胞計數15.26×109/L,中性粒細胞百分比57.5%，淋巴細胞百分比36.2%，血紅蛋白129g/L,血小板計數447×109/L；空腹血糖3.52mmol/L，患兒無低血糖癥狀。血氣分析組合: pH值7.63,二氧化碳分壓15.3mmHg，氧分壓130.6mmHg,氧飽和度 99.5%，全血乳酸3.13mmol/L，肺泡動脈氧分壓差3.1mmHg，實際碳酸氫根15.6mmol/L,細胞外液堿剩余-5.5mmol/L,總二氧化碳13mmol/L,考慮過度通氣相關。其余變應原測定、心電圖、神經元特異性烯醇化酶測定、尿糞常規均無明顯異常。MR頭顱平掃+DWI顯示雙側側腦室后角不成比例擴大，提示胼胝體發育不全(見圖1)。其余24h動態腦電圖、心電圖、胸部正位片、肝膽胰脾腹腔B超、血培養、心肌酶譜、神經元特異性烯醇化酶測定、尿糞常規均無明顯異常。

圖1 患兒頭顱影像學檢查

行外周血基因檢測，SNV檢測結果顯示該樣本DLL1基因存在一處雜合變異: c.853T>C ( p.C285R )(見圖2)。DLL1基因與非特異性腦異常和伴有或不伴有癲癇發作的神經發育障礙相關，報道為常染色體顯性遺傳，理論上有一條染色體發生致病性變異即可致病。家系驗證結果顯示其父母均未攜帶此變異。根據ACMG指南，該變異可評級為疑似致病變異( PS2+PM1+ PM2 _Supporting ; PS2 :經雙親確認的新生變異; PM1 :位于關鍵功能區; PM2_ Supporting :正常人變異數據庫未見報道)，理論上有可能致病。

圖2 DLL1基因sanger測序圖 患兒基因chr6：170594666存在c.853T>C的雜合變異

2 討論

原發性癲癇普遍被認為是由致病基因突變所致，大部分有遺傳傾向。致病基因多以散發性的新發突變為主，目前識別出的大多數遺傳性癲癇在兒童期發病。Notch信號通路是進化上高度保守的細胞與細胞間的信號傳導系統，與細胞增殖、分化及凋亡密切相關，在胚胎正常發育、機體穩態調控以及成體干細胞的維持中發揮重要作用[1]。Notch通路的失調與生殖系和體細胞突變導致的一系列疾病的發生有關，還參與腫瘤的發生發展。DLL1(Delta-Like1)與Notch受體結合激活Notch信號通路，從而決定細胞的分化，并調控多種組織的生長發育。DLL1在多種癌癥中有參與，如膠質母細胞瘤、肺癌、肝癌、膠質瘤和乳腺癌[2]。同時，DLL1基因缺陷與骨骼異常發展之間也有一定聯系[3]。

類DLL1基因定位于染色體6q27。DLL1在中樞神經系統(CNS)中發揮作用。一些發育遲緩、智力殘疾和大腦畸形的個體有包含DLL1的微缺失。在發育遲緩、智力殘疾和大腦畸形的個體中發現了染色體6q27區域的重疊微缺失，其中最小的重疊區域包含DLL1和其他基因。這些基因被認為是大腦畸形的候選基因[4]。6q27微缺失表現出不同的表達性，在這種微缺失的患者中，最常見的腦轉移是胼胝體異常、PNH、腦積水、小腦回多和小腦畸形[5]。這些解剖特征主要與癲癇、共濟失調和認知障礙有關。

6q27微缺失是一種復雜的綜合征，其腦畸形和智力障礙表型的表達多種多樣，可能是由DLL1基因引發，易受基因調控變化的影響[6]。Notch信號形成細胞場并影響大腦形態發生。DLL1 在胚胎發生過程中在神經元前體細胞中高度表達[7]。敲除DLL1基因的小鼠在胚胎發育過程中死亡，表現為體節與神經發育缺陷。delta-like 1基因是與發育過程相關的基因[8]。DLL1的單倍不足(或突變)可能影響皮質發育，從而參與6q末端缺失患者的表型觀察[9]。

胼胝體連接左右半球，是人腦半球間軸索纖維的主要束帶，是大腦中最大的白質結構，胼胝體發育不全的癥狀多種多樣，主要與癲癇、認知障礙和不同的神經精神障礙有關。本例患兒MRI顯示雙側側腦室后角不成比例擴大，提示胼胝體發育不全，屬于結構性病因，但也可能與DLL1基因雜合變異相關，然而腦電圖無明顯異常，但這并不能排除癲癇。即使反復進行EEG、使用專業技術或延長監測，仍有相當數量的癲癇患者不會產生發作間期癲癇樣放電。

小兒癲癇建議行頭顱MRI和MRA檢查，對本病的診斷有重要價值。基因測序是評估患者群體以提供準確的預后和遺傳咨詢的關鍵，但DLL1基因與癲癇發作的具體機制有待進一步研究。