利多卡因凝膠貼膏臨床應用研究進展

穆 杰

天津市薊州區人民醫院 301900

利多卡因是一種酰胺類局部麻醉藥，通過阻斷神經元電壓依賴性鈉離子通道發揮鎮痛和局部麻醉作用，但由于全身給藥的耐受性差及不良反應發生率高，1999年，外用5%利多卡因透皮貼劑在美國研發上市，適應證主要為帶狀皰疹后神經痛(PHN)。2018年，5%利多卡因凝膠貼膏在我國獲批上市，其規格、適應證及用法用量與原研產品相同，它的出現填補了國內PHN外用一線藥物的空白。2019年，5%利多卡因凝膠貼膏進入國家醫保目錄，大大降低了患者的經濟負擔。目前為止，已有大量臨床研究證實利多卡因凝膠貼膏應用于其他神經病理性疼痛等領域的有效性，包括糖尿病神經病變、腰痛、骨關節炎、腕管疾病等，本文對其進行綜述，現報道如下。

1 藥理作用

利多卡因凝膠貼膏是由利多卡因與親水高分子凝膠基質混合均勻涂布于背襯材料上制成的新型外用制劑，其親水高分子凝膠基質與皮膚有很好的親和性，不但有利于藥物的透皮擴散，還對藥物有很好的穩定作用。在皮膚上，這種藥物與鈉離子通道結合，鈉離子通道存在于異常活躍或受損的痛覺感受器上，當利多卡因與這些鈉通道結合時，可減少受損和功能失調的周圍神經產生的異常異位放電，并阻斷疼痛信號的傳導，從而減輕疼痛[1]

2 臨床應用

2.1 PHN PHN是一種嚴重的神經性疼痛，主要發生在老年人身上，嚴重影響患者的生活質量。藥物治療是PHN患者的主要治療方法，由于全身給藥安全性的問題，局部給藥的利多卡因貼劑的應用越發廣泛，目前已作為治療PHN的一線用藥，被國內外多個權威指南共識[2-5]推薦用于治療PHN。

王愛平等[6]在一項利多卡因凝膠貼膏治療PHN的有效性和安全性臨床研究中發現5%利多卡因凝膠貼膏治療PHN的鎮痛效果肯定，隨著用藥時間的延長止痛效果也會逐漸升高。Binder等[7]在一項5%利多卡因貼劑對PHN患者睡眠和生活質量的影響的研究中，評估了患者疼痛相關睡眠障礙(CPSI)、健康相關生活質量(SF-36)和疼痛對生活質量影響(SF-MPQ)，證實了PHN患者在使用5%利多卡因貼劑后，不僅可以緩解疼痛，還改善了患者的睡眠和生活質量。Sabatowski等[8]在一項5%利多卡因貼劑治療老年PHN的研究中發現，5%利多卡因貼劑緩解了老年PHN患者的疼痛，并顯著減少了異位疼痛的嚴重程度，在短期和長期治療中都具有良好的安全性。劉奎玲等[9]在利多卡因凝膠貼膏聯合加巴噴丁治療PHN的研究中發現，利多卡因凝膠貼膏外用于帶狀皰疹后疼痛區域，比皮下注射利多卡因或局部涂抹利多卡因乳膏的臨床療效持續時間更長，安全性更好，臨床應用也更方便。而利多卡因凝膠貼膏聯合加巴噴丁用于PHN 患者的治療，比單藥使用鎮痛效果更好，患者總體滿意率更高，同時可使加巴噴丁用量減少，降低其不良反應的發生率。盛志鋒等[10]在利多卡因凝膠貼膏聯合鹽酸曲馬多緩釋片治療PHN的研究中發現，兩藥聯用治療PHN時，可以明顯降低患者疼痛程度，顯著改善患者睡眠和生活質量，且安全性和耐受性更高。劉奎玲等[11]在利多卡因凝膠貼膏聯合脈沖射頻治療PHN的療效觀察中發現，利多卡因凝膠貼膏聯合脈沖射頻治療PHN的臨床效果確切，顯著緩解了患者的疼痛癥狀，提高了患者的睡眠和生活質量。

2.2 糖尿病神經性疼痛(DNP) DNP對患者的生活質量存在著巨大的影響，并且很難治療。藥物治療是DNP患者最常用的治療方法，但副作用往往限制了藥物的使用，而局部用藥安全性好、使用方便，顯著改善了患者的依從性，并減少了患者多種藥物聯合應用的負擔。

一項網絡meta分析[12]比較了5%利多卡因貼劑與其他相關藥物治療DNP的臨床療效，包括阿米替林(30、75和125mg/d)、普瑞巴林(300和600mg/d)、辣椒素(0.075%乳膏，4次/d)、加巴噴丁(≤900和1 200mg/d)和安慰劑。研究表明，與安慰劑相比，所有的干預措施都是有效的，且利多卡因貼劑與所有其他干預措施是具有可比性的。Yang等[13]在DNP的局部治療的研究中發現，在使用2～3周5%利多卡因貼劑后可以顯著減少DNP患者的疼痛，并可減少鎮痛藥的用量。此外，與口服普瑞巴林相比，5%利多卡因貼劑表現出了相似的鎮痛效果和更少的不良反應。

《糖尿病性周圍神經病理性疼痛診療專家共識》[14]中也提到局部用藥可以避免全身用藥帶來的副作用，是很好的輔助治療藥物，其中利多卡因貼劑可以顯著地減少疼痛，從而提高患者的生活質量。

2.3 癌癥相關神經病變 癌癥相關神經病變可能是由于腫瘤或治療造成的神經損傷，一直以來是癌癥患者關注的常見問題之一。在一項評估5%利多卡因貼劑治療無其他感覺缺陷的癌癥患者急性和慢性局灶性神經痛的研究中發現，大約80%使用利多卡因貼劑的受試者獲得了明顯的益處，研究建議表現為淺表、局灶性神經痛癥狀的癌癥患者(特別是有異位疼痛的患者)可以考慮使用5%利多卡因貼劑治療至少2周后進行評估，如果神經痛的癥狀沒有減少或睡眠狀態沒有得到改善，在用藥2～4周后停止5%利多卡因貼劑的治療[15]。

2.4 骨關節炎疼痛(OA) OA是一種復雜的多因素疾病，以疼痛、僵硬、機械性關節衰竭和不同程度的關節功能減退為特征。Galer等[16]進行了一項前瞻性研究，評估5%利多卡因貼劑治療OA疼痛的有效性和安全性，結果證實5%的利多卡因貼劑可以顯著降低OA患者的疼痛強度，同時緩解了慢性OA患者的僵硬程度、改善了患者身體功能和生命質量，且5%利多卡因貼劑在沒有麻醉的情況下提供了鎮痛作用(針刺或輕觸刺激不會導致感覺喪失)，并降低了發生藥物不良反應及藥物間相互作用的風險。

2.5 腕管綜合征(CTS) CTS是由于正中神經在腕管受壓而表現出的一組癥狀和體征，屬于周圍神經卡壓綜合征中最常見的一種。有兩項研究表明，局部利多卡因治療CTS是有效和安全的[17-18]。在第一個研究中，選取40名隨機患者，將每日使用5%利多卡因貼劑與單次注射利多卡因聯合甲基強的松龍的患者進行了4周的比較。在第二個研究中，選取了100名隨機患者，將使用5%利多卡因貼劑與萘普生500mg，2次/d的患者進行了6周的比較。這兩項研究均證實了局部利多卡因貼劑可以有效地緩解CTS繼發的神經疼痛，并且耐受性良好。這些研究為CTS患者提供了一種有效的、非全身性的、無創的治療方法來控制疼痛癥狀。

2.6 下腰痛(LBP) LBP是一組以下背、腰骶、臀部疼痛為主要癥狀的綜合征。治療慢性LBP的目標是減少疼痛，維持功能和防止未來加重。目前可用的口服藥物治療不能使超過一半的患者獲得有臨床意義的疼痛緩解，而且所有口服藥物都存在顯著不良反應的風險，可能會嚴重影響患者的生活質量。Baron等[19]通過回顧慢性LBP神經病理機制的現有文獻，討論了其臨床管理的意義，特別探討了對目前治療藥物的選擇。結果證實利多卡因貼劑可以有效緩解患者的疼痛，改善患者生活質量，可以作為LBP患者的一種治療選擇。

2.7 肋骨骨折疼痛 肋骨骨折引起的疼痛是難以治療的，控制肋骨骨折疼痛的方法，包括全身阿片類藥物、硬膜外麻醉、肋間神經阻滯、鞘內阿片類藥物、胸膜內鎮痛、椎旁神經阻滯和經皮神經電刺激。這些方法都有顯著的負面影響。全身阿片類藥物，無論是靜脈注射還是口服，都可能引起惡心嘔吐、過度鎮靜和呼吸抑制。其他方法都是侵入性的，可能發生并發癥，包括出血、氣胸或感染。

Zink等[20]在研究評估利多卡因貼劑治療肋骨骨折疼痛的療效中發現，使用利多卡因貼劑可持續減輕疼痛，其持續時間超過了治療時間，它是一種安全有效的治療肋骨骨折疼痛的輔助藥物，并可以潛在地減少對麻醉藥品的需求。Cheng[21]在一項利多卡因貼劑治療外傷性肋骨骨折患者的研究中同樣證實了利多卡因貼劑與口服止痛藥物聯合使用，減輕了肋骨骨折患者的疼痛，縮短了住院時間，并減少了止痛藥物的使用劑量。

2.8 腹腔鏡手術術后鎮痛 與傳統手術相比，腹腔鏡手術存在很多優點，如組織創傷小、住院時間短、死亡率低，然而，雖然腹腔鏡手術的侵入性小于傳統手術，但手術部位的術后疼痛仍然是一個具有挑戰性的問題，術后疼痛主要通過全身或局部鎮痛來控制。全身鎮痛藥是手術后控制疼痛的主要選擇，但常常會發生惡心、嘔吐等不良反應，對藥物的使用和劑量造成了限制。然而，局部止痛藥物全身副作用少，患者滿意度更高。

Saber等[22]在腹腔鏡腹疝修補術(LVH)術后即刻使用利多卡因貼劑控制疼痛的研究中發現，在腹腔鏡腹疝修補術后，將利多卡因凝膠貼膏放置于前腹壁這種處理疼痛的方法是安全且具有前景的。Kwon等[23]在婦科腹腔鏡手術術后傷口疼痛治療的研究中發現，在婦科腹腔鏡手術端口部位使用利多卡因凝膠貼膏可以減少術后傷口疼痛。Lee等[24]在腹腔鏡闌尾切除術術后疼痛管理的研究中發現，腹腔鏡闌尾切除術后套管針部位應用利多卡因凝膠貼膏對術后疼痛的緩解有著積極的影響，可有效控制手術切口部位疼痛，同時可以降低術后全身鎮痛藥的使用需求。這些研究均證實了利多卡因貼劑對于減輕腹腔鏡術后疼痛是有效的，且具有簡單易行、成本低、無創、副作用小等優點。

2.9 剖宮產術術后鎮痛 剖宮產術后鎮痛不足限制了產婦的活動能力、自我護理和照顧新生兒的能力，此外，術后急性重度疼痛可成為產后抑郁癥和慢性疼痛[25]的危險因素。 Queiroz等[26]在研究5%利多卡因貼劑用于剖宮產術后鎮痛的效果中發現，利多卡因貼劑可以有效降低剖宮產術后36h的疼痛評分，雖然此研究沒有證實5%利多卡因貼劑的使用對阿片類藥物的消耗或副作用發生率有所影響，但是也為5%利多卡因貼劑作為一種鎮痛藥用于剖宮產術后急性疼痛的管理提供了證據。

2.10 預防靜脈穿刺疼痛 曾祥靈等[27]對術前需行靜脈穿刺的患者進行一項雙盲、隨機對照研究，將患者分成三組，分別在其手背部靜脈穿刺區域貼5%利多卡因凝膠貼膏、涂抹5%復方利多卡因乳膏后貼3M貼及涂抹生理鹽水后貼3M貼。1h后撕下貼膏或3M貼，用無菌棉簽擦洗清潔后行靜脈穿刺。結果發現5%利多卡因凝膠貼膏在預防靜脈穿刺疼痛中的鎮痛效果與5%利多卡因乳膏的效果相同，且解決了5%利多卡因乳膏涂抹不便，需要另尋貼膜固定的缺陷，使用更加方便。

3 不良反應

利多卡因全身給藥時，治療窗口相對較窄(治療血藥濃度2～5mg/ml)。高濃度的利多卡因可引起嚴重的中樞神經系統紊亂，包括焦慮、躁動、感覺異常、驚厥以及心血管毒性，包括心律失常和低血壓。此外，利多卡因被代謝成單乙基甘氨酸基列二胺(MEGX)，這是一種活性代謝物，也可致毒[28]。而與全身給藥不同，利多卡因凝膠貼膏是非侵入性的，直接貼在患者疼痛最嚴重的皮膚上，藥物通過皮膚擴散，直接被輸送到疼痛部位，藥效集中在疼痛部位，最大限度地減少全身藥物的暴露和不良反應。一項關于5%利多卡因凝膠貼膏安全性和耐受性相關數據的研究綜述發現，利多卡因凝膠貼膏在短期和長期的使用中均表現出良好的耐受性，全身藥物不良反應的風險小[29]。據報道，5%利多卡因凝膠貼膏的平均血藥峰濃度值為0.13μg/ml，約為治療心律失常所需血藥濃度的1/10，約為產生毒性[30]的血藥濃度的1/38。Gammaitoni等[1]在一項持續應用5%利多卡因貼劑的藥代動力學和安全性的研究中發現，連續應用4貼5%利多卡因貼劑72h，每12甚至24h更換1次，利多卡因的血藥濃度仍遠低于其產生抗心律失常的治療濃度及產生毒性的濃度。不良反應僅表現為應用部位出現輕度紅斑，可以自然緩解，未發現與貼片相關的全身不良反應的發生。

不良反應的發生通常與劑量相關，利多卡因凝膠貼膏吸收的量直接與皮膚表面覆蓋面積和利多卡因貼敷時間有關。雖然局部使用利多卡因被全身吸收的風險相對較低，最常見的不良事件是使用部位的反應，包括通常是輕微和短暫的皮膚刺激。但過度大劑量或在破損的皮膚上使用則可導致利多卡因過度暴露，以致發生全身不良反應，可能出現頭暈、困倦、肌肉抽搐、癲癇、呼吸窘迫、失去意識和心臟驟停等不良反應，對于接受Ⅰ類抗心律失常藥物的患者，在使用利多卡因凝膠貼膏時也應謹慎，因為毒性作用是累積的，而且可能具有協同作用[31]。

綜上所述，利多卡因凝膠貼膏不僅在緩解患者疼痛和改善患者生活質量方面具有顯著效果，同時也最大限度地減少了藥物副作用和藥物間相互作用的發生風險，且使用方便，安全性和耐受性良好。目前國內對于利多卡因凝膠貼膏的應用研究還相對較少，相信隨著研究的深入，利多卡因凝膠貼膏會具有更廣闊的臨床應用前景。