多灶性甲狀腺乳頭狀癌的臨床病理特征及中央區淋巴結轉移危險因素分析

董小娟 張德言 劉 洋

1 許昌醫院普外科，河南省許昌市 461000； 2 河南科技職業大學醫學院臨床教研室； 3 鄭州大學第一附屬醫院甲狀腺外科

隨著高分辨率彩超的廣泛應用和健康意識的增強，甲狀腺癌(Thyroid carcinoma，TC)的檢出率呈爆發增長趨勢，其中90%以上為甲狀腺乳頭狀癌(Papillary thyroid carcinoma，PTC)，嚴重威脅人們的身體健康[1-2]。PTC的一個重要臨床特點是多灶性，被認為是TC預后不良的因素之一。多灶性甲狀腺乳頭狀癌(Multifocal papillary thyroid carcinoma，MPTC)是指同時存在≥2個癌灶，表現為1個較大癌灶合并1個或多個微小癌灶，或全部為微小癌灶，臨床特點為早期出現淋巴結轉移，包膜侵犯和易復發，因此，MPTC的研究亦是甲狀腺外科研究的熱點之一。MPTC的治療方式與單灶性甲狀腺乳頭狀癌(Solitary papillary thyroid carcinoma，SPTC)有相似之處，亦有其特殊性。為增強對MPTC的認識，提高診治效果，現回顧性分析2015年7月—2021年6月在許昌醫院手術治療的180例PTC患者的臨床資料，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年7月—2021年6月在許昌醫院普外科手術治療的180例PTC患者的臨床資料。按照癌灶數目分為SPTC組和MPTC組， SPTC組129例，其中男17例，女112例；年齡27～83歲，平均年齡(53.91±13.16)歲；病程1d～30年，平均病程(8.51±39.58)個月；術前細針穿刺活檢8例。MPTC組51例，男5例，女46例；年齡25～69歲，平均年齡(53.32±9.75)歲；病程1d～10年，平均病程(9.14±23.63)個月；術前細針穿刺活檢7例。兩組一般資料對比無統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①均為首次甲狀腺手術；②手術由同一治療組完成；③術后石蠟病理學檢查均為PTC；④具有完整的病歷資料。(2)排除標準：①未行中央區淋巴結清掃術(Central lymph node dissection，CLND)或側頸區淋巴結清掃術；②轉移性TC；③為其他病理類型TC；④病歷資料不全者。

1.3 觀察指標 (1)將SPTC組與MPTC組的臨床病理資料進行對比，分析MPTC的臨床病理特征；(2)按照MPTC的癌灶位置分為單側組和雙側組，比較其臨床病理資料的差異；(3)按照中央區淋巴結轉移(Central lymph node metastasis，CLNM)與否分為陽性組和陰性組，分析MPTC發生CLNM的相關因素；(4)采用多因素Logistic回歸分析法，預測MPTC發生CLNM的獨立危險因素。

2 結果

2.1 SPTC組與MPTC組的臨床病理資料比較 在性別、癌灶最大徑及CLNM方面，MPTC組與SPTC組的差異無統計學意義(P>0.05)；而MPTC易發生于年齡≥45周歲，合并有內分泌疾病、其他腫瘤或其他甲狀腺疾病的患者，出現包膜浸潤可能性更大(P<0.05)。見表1。

表1 SPTC與MPTC臨床病理資料比較

2.2 MPTC單側組與雙側組的臨床病理資料比較 按照癌灶位置，將51例MPTC分為單側組與雙側組，分析后發現，雙側組與單側組在性別、年齡、合并有內分泌疾病、其他惡性腫瘤或其他甲狀腺疾病方面，差異無統計學意義(P>0.05)，而雙側組MPTC的癌灶數目≥3個，癌灶最大徑>1.0cm，出現包膜浸潤和CLNM的可能性更大(P<0.05)，見表2。

表2 MPTC單側組與雙側組的臨床病理資料比較

2.3 MPTC發生CLNM的相關因素分析 將MPTC按照術后常規病理CLNM與否分為陽性組與陰性組，結果發現，CLNM與性別、年齡、癌灶數目，是否合并內分泌疾病、其他惡性腫瘤或其他甲狀腺病變無關(P>0.05)，而與癌灶最大徑和包膜浸潤有關(P<0.05)，見表3。

表3 MPTC發生 CLNM的相關因素分析

2.4 MPTC發生CLNM的獨立危險因素分析 對MPTC的CLNM進行多因素Logistic回歸分析顯示，癌灶最大徑(P=0.034)與包膜浸潤(P=0.013)為CLNM的獨立危險因素，見表4。

表4 MPTC發生CLNM的獨立危險因素分析

3 討論

目前，MPTC的發病率呈逐年上升的趨勢，回顧性分析發現其所占比例由2002年的8.33%上升到2011年的30.38%[3]，本組中MPTC的發病率為28.33%，與報道基本相符。多灶性作為PTC重要的生物學特征之一，其多發癌灶是由單個癌灶的腺內播散還是由多個癌灶各自起源，盡管目前仍存在較大爭議，但MPTC比SPTC具有更高的生物學惡性程度，更易出現淋巴結轉移和腫瘤復發卻是不爭的事實[4]。

有研究[5]指出，MPTC同SPTC相比，在年齡、淋巴結轉移、包膜浸潤、微小癌和合并甲狀腺良性疾病等方面的差異有統計學意義，而性別差異則無統計學意義。而其他研究[6]認為在性別、合并甲狀腺良性疾病、微小癌和病理分期上，兩者無統計學差異，而年齡、包膜浸潤、淋巴結轉移、手術并發癥上，差異有統計學意義。本研究結果顯示，兩者在性別、CLNM、癌灶最大徑方面的差異無統計學意義(P>0.05)，而MPTC更易發生于年齡≥45周歲，合并有內分泌疾病、其他腫瘤或其他甲狀腺疾病的患者中，出現包膜浸潤可能性更大(P<0.05)。之所以各個研究結果之間存在不一致，分析認為可能與各研究樣本量的差異有一定的關系，也不排除是多個原因導致的結果。同時，筆者還發現既往有內分泌疾病和惡性腫瘤病史的患者，更易發生MPTC，可能是PTC和糖尿病均屬于內分泌代謝疾病，合并糖尿病的患者發生PTC的風險是沒有糖尿病患者的1.51倍[7]，有惡性腫瘤家族史的患者發生TC的風險更高。目前，關于糖尿病與其他惡性腫瘤和TC的關系討論，大部分研究[7-8]都集中于SPTC，而在MPTC方面的文獻較少。至于合并內分泌疾病和其他惡性腫瘤的患者為何更易發生MPTC，尚需進一步研究。

MPTC可以發生在單側也可以發生在雙側，雙側MPTC占MPTC的65.7%～86.0%[9-10]，研究顯示，雙側MPTC更易發生于男性、癌灶最大徑>1cm及合并橋本氏甲狀腺炎的患者，且隨著癌灶數目的增多，發生雙側MPTC的比例明顯增加[11]。本組中雙側MPTC為72.55%，通過分組比較，筆者發現雙側組MPTC的癌灶數目≥3個，癌灶最大徑>1.0cm，出現包膜浸潤和CLNM的可能性更大(P<0.05)，也就是說癌灶數量越多，侵襲性越強[12]。

據報道[13]，PTC頸部淋巴結轉移率高達90%，主要以CLNM為主。多灶性被認為是頸部淋巴結轉移的獨立危險因素[14]，MPTC發生CLNM可達40.69%，而側頸區轉移僅占3.12%[15]。本組中MPTC發生CLNM為41.18%，側頸區轉移為3.92%，通過分析發現，癌灶最大徑>1cm及包膜浸潤與CLNM的發生有關(P<0.05)，同時，通過多因素Logistic回歸分析，兩者亦為CLNM發生的獨立危險因素(P<0.05)，即隨著癌灶最大徑的增大和出現包膜浸潤后，發生CLNM的風險增加。因此，對于癌灶體積較大，發生包膜浸潤的MPTC患者，即使術前輔助檢查未發現中央區異常淋巴結，也不能排除CLNM的可能。研究顯示[15]，CLNM與側頸區淋巴結轉移顯著相關，當CLNM>2枚時，對預測側頸區淋巴結轉移有一定的意義[16]，而當CLNM>6枚時，則側頸區淋巴結轉移的風險明顯增加[17]。因此，對于MPTC患者，對于術前頸部淋巴結陰性(cN0)的患者常規采取預防性CLND[18]，對手術的根治性和術后的TNM分期具有重要意義，盡管有人[19]認為預防性CLND增加了喉返神經損傷及低鈣血癥等并發癥的發生，但也有研究顯示[20]，預防性CLND并不增加永久性并發癥的發生，即使有喉返神經損傷和甲狀旁腺功能降低也多為暫時性的。隨著甲狀腺手術的精細化操作及各種新型設備材料的應用，相關并發癥會降低。因此，筆者認為，對于MPTC患者，圍手術期應準確評估，術中采取預防性CLND，術后根據TNM病理分期，采取131I治療或TSH個體化抑制處理，盡可能降低腫瘤復發和二次手術的風險。

本研究是單中心回顧性分析且樣本量偏??；沒有進行TNM分期的差異分析，存在一定的局限性。

綜上所述，對于臨床上年齡≥45周歲，合并有內分泌疾病、其他惡性腫瘤或其他甲狀腺疾病者，需要警惕MPTC的可能；對于癌灶最大徑>1cm及有包膜浸潤的MPTC患者，常規采取預防性CLND，可減少腫瘤復發和二次手術的風險。