1例以貧血、急性腎衰竭及心力衰竭為主要表現的安乃近中毒誤診病例的報道

賴雷珍，湯紹輝

（暨南大學附屬第一醫院消化內科，廣東 廣州 510630）

安乃近屬于吡唑酮類解熱鎮痛藥，由氨基比林和亞硫酸鈉結合而成，其特點是易溶于水，口服吸收完全、起效快、解熱作用顯著。與氨基比林相比，安乃近的解熱、鎮痛作用快且強。此藥的適應證包括高熱、頭痛、肌肉及關節痛、風濕病等。但因安乃近可引起皮膚損害、血液系統損害、泌尿系統損害、全身性損害等眾多嚴重藥物不良反應（Adverse Drug Reaction，ADR），故臨床被限制使用。本文回顧性分析1 例以貧血、急性腎衰竭及心力衰竭為主要表現的安乃近中毒病例的診療經過，供臨床參考。

1 病例資料

1.1 病史

患者男，56 歲，因“咳嗽、咳痰，伴頭暈、乏力1 個月余，加重伴雙下肢水腫半個月”于2021 年1 月13 日收入我院。患者1 個月前受涼后出現咳嗽、咳痰，伴頭暈、乏力，至湖南省邵陽市某三甲醫院就診。入院檢查：血常規：白細胞9.61×109/L，嗜中性粒細胞百分比79.8%，紅細胞3.01×1012/L，血紅蛋白99g/L，血小板265×109/L；肝功能、腎功能、尿常規、糞便常規等檢查均未見明顯異常；胸部CT 平掃顯示支氣管炎癥；胃鏡、腸鏡檢查均未見異常。入院診斷：慢性支氣管炎急性發作。予抗感染、霧化等治療，患者癥狀未見好轉，乏力加重，動態監測血常規、肝功能、腎功能等指標，發現血紅蛋白呈進行性下降，予補充鐵劑治療后貧血仍未見改善，患者要求出院。半個月前患者出現雙下肢水腫，于2021 年1月5 日至廣州市某腫瘤醫院進一步診治。入院檢查：血常規：紅細胞2.40×1012/L，血紅蛋白63g/L，網織紅細胞百分比0.5% ；腎功能：肌酐325 μmol/L，尿素氮23.17mmol/L，胱抑素C3.34mg/L；尿常規：尿蛋白0.3g/L，尿紅細胞316 個/μL；泌尿系彩超顯示雙腎實質回聲增強；骨髓象：增生活躍，粒: 紅=6.5:1，粒系增生活躍，占比65%，原粒以下各期均見，中晚幼粒比例稍高，成熟粒細胞易見中毒顆粒和空泡變性；紅系受抑，占比10%，以晚幼紅細胞為主，原紅細胞未見；淋巴細胞占比15%；巨核細胞全片193 個，血小板易見。入院診斷：急進性腎炎伴貧血？患者拒絕行腎穿刺活檢，予利尿、促紅細胞生成素刺激紅細胞生成等治療，復查血紅蛋白60g/L，血肌酐601 μmol/L。考慮患者腎功能進行性惡化，于2021 年1月13 日轉至我院進一步診治，入院時患者呼吸急促，伴咳粉紅色泡沫痰。患者既往無特殊病史。體格檢查：體溫36.4℃，脈搏66 次/min，呼吸30 次/min，血壓73mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa）/44mmHg。全身皮膚、黏膜蒼白，淺表淋巴結未觸及腫大；雙肺可聞及濕性啰音；心律齊，心尖區可聞及舒張期奔馬律；腹部查體無特殊；雙下肢輕度凹陷性水腫。

1.2 實驗室檢查

血常規：紅細胞2.25×1012/L，血紅蛋白52g/L，白細胞計數、血小板計數、平均紅細胞體積、紅細胞平均血紅蛋白含量、紅細胞平均血紅蛋白濃度均正常；血生化：肌酐703 μmol/L，尿素氮36.00mmol/L，心肌酶、肝功能、電解質均未見明顯異常；B 型鈉尿肽前體3498pg/mL；尿常規：尿蛋白0.5g/L，尿紅細胞150 個/μL；血清鐵蛋白1141.67ng/mL，總鐵結合力78.4 μmol/L，轉鐵蛋白1.121g/L，血清鐵、可溶性轉鐵蛋白受體、葉酸、維生素B12均正常；血清酸化溶血試驗、直接抗人球蛋白試驗、尿含鐵血黃素定性試驗、紅細胞鐮變試驗、異丙醇試驗均呈陰性，血紅蛋白A/A2、葡萄糖6- 磷酸脫氫酶活性檢測均正常；風濕免疫指標（如抗核抗體、抗雙鏈DNA 抗體、抗核小體、抗SSA、抗SSB、抗環瓜氨酸肽抗體等）呈陰性；自身免疫肝病抗體譜（如抗AMA-M2-3E 抗體、抗LC-1 抗體、抗LKM 抗體、抗PML 抗體等）呈陰性；免疫球蛋白及補體正常；甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒標志物呈陰性；腫瘤標志物（如糖類抗原199、癌胚抗原、甲胎蛋白等）檢測正常；凝血功能、甲狀腺功能、糞便常規檢查均正常；動態心電圖提示短陣房速；心臟彩超顯示左心室增大；胸部CT 平掃顯示心影增大，雙肺大量滲出病變；全腹CT 增強掃描無異常；泌尿系彩超顯示雙腎功能受損。

1.3 治療經過

根據患者的臨床表現及相關檢查結果，目前考慮如下診斷：1）重度貧血；2）急性腎衰竭；3）急性心力衰竭。患者既往無基礎疾病史，突發貧血、急性腎衰竭及心力衰竭，完善相關檢查后排除了導致貧血、急性腎衰竭、急性心力衰竭的常見病因，給予常規輸血、補充造血原料、抗心力衰竭、血液透析等治療，但患者病情無明顯緩解。于是進一步詳細追問既往史，患者自訴有“頭痛”史20 余年，間斷服用安乃近止痛（1片/d，規格及生產商不詳），2020 年10 月初因頭痛頻次增多，安乃近改為連續服用，劑量為3 ～5 片/d，12 月初因頭暈、全身乏力停藥。據此，考慮目前病情與安乃近中毒密切相關。于1 月16 日聯合地塞米松治療，10mg/d 靜脈滴注，連續用藥1 周，復測血肌酐明顯下降、血紅蛋白較前升高（見表1）。1 月23 日改為口服地塞米松，4.5mg/d，連續用藥1 周，再次復測血肌酐顯示明顯上升，考慮與地塞米松減量過早有關。于2 月1 日恢復靜脈滴注地塞米松，10mg/d，再次連用1 周，復測血肌酐、血紅蛋白、B 型鈉尿肽前體等指標顯示明顯好轉，臨床癥狀顯著緩解，遂出院。出院后繼續口服地塞米松，6mg/d，2 周后停藥。2 個月后門診復查腎功能、血常規、B 型鈉尿肽前體等指標均恢復正常。最后診斷：安乃近中毒合并急性造血功能停滯（貧血）、急性腎衰竭及心力衰竭。

表1 腎功能相關指標及主要異常指標

2 討論

安乃近是氨基比林和亞硫酸鈉的加成物，屬于吡唑酮類解熱鎮痛藥，其解熱、鎮痛效果強，作用迅速，但因其相關的ADR 發生率高，因此臨床被限制使用。國家藥監局在《關于注銷安乃近注射液等品種藥品注冊證書的公告（2020 年第29 號）》中提出將安乃近部分劑型撤出市場。同時，《關于注銷汞溴紅溶液等34 個藥品注冊證書的公告（2021 年第132 號）》中指出安乃近等口服制劑尚有一定的臨床使用價值，對安乃近片、重感靈片等采取修訂說明書的風險控制措施，限制適用人群和適應證范圍。安乃近相關ADR 的發生率與患者年齡、性別、給藥途徑、劑量、聯合用藥、過敏體質等多種因素相關。其藥品說明書規定：成人用量口服每次0.5 ～1g，肌內注射每次0.25 ～0.5g，需時使用1 次，最多一日使用3 次，給藥間隔時間需在6 h 以上，不宜長期應用，用藥超過7 d 者應定期監測血象。安乃近相關ADR 涉及的范圍廣，可累及全身多個系統，以血液系統、皮膚黏膜系統、泌尿系統、循環系統受累為主[1-2]。

安乃近累及血液系統可導致粒細胞減少癥、再生障礙性貧血、溶血性貧血、過敏性紫癜、血小板減少性紫癜、鐵粒幼細胞性貧血等[3-4]。由該藥引起的急性造血功能停滯（acute arrest of hematopoiesis，AAH）較為罕見，具體發生機制尚不明確。AAH 是由于多種原因（如感染、藥物、自身免疫性疾病等）所致的骨髓造血功能停滯或嚴重骨髓功能障礙[5-7]，臨床表現以貧血為主，外周血紅細胞及網織紅細胞減少，可伴或不伴白細胞和血小板減少[5-6,8]。骨髓象可從增生活躍到增生低下，紅系受抑制明顯，幼稚紅細胞成熟過程停滯于某個階段，使得紅細胞成熟發生障礙，骨髓片尾可見巨原紅細胞是其特征之一，粒系及巨核系可不受影響或受影響較輕[6-8]。本病呈自限性過程，治療的關鍵在于對癥和支持治療，幫助患者度過危險期，多在2 ～6 周內自然恢復[5]。因AAH 的臨床表現缺乏特異性，常易誤診為再生障礙性貧血、惡性組織細胞病等其他血液系統疾病，常需結合治療效果才能做出明確診斷[9-10]。

安乃近引起的泌尿系統損傷以血尿、少尿、無尿等癥狀多見，嚴重者可致急性腎衰竭[3-4]。安乃近相關的急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）被推測存在兩種可能機制。其一，與前列腺素（PG）合成抑制引起的可逆性腎缺血相關，通過抑制COX-1 和COX-2 的活性來削弱PG 介導的腎血管舒張，使腎血漿流量減少并發展為腎前性衰竭；其二，與急性間質性腎炎（acute interstitial nephritis，AIN）的發展有關，被認為是一種免疫過敏源性疾病，可在血液、尿液或兩者中檢測到嗜酸性粒細胞數量增加[11]。藥物性腎損害的診斷標準：1）有明確的用藥史；2）用藥后尿常規檢查或腎功能檢查等實驗室檢查結果出現異常；3）排除非藥物因素引起的原有腎臟疾病的加重及腎前性、腎后性因素引起的腎損害[12]。研究指出，對于因安乃近攝入導致的AKI，通常不需要腎活檢和特定治療，若情況嚴重，需要使用皮質類固醇激素治療[11]。

關于安乃近對心血管的毒性作用，有學者指出，安乃近對心臟有特殊的不良影響，可降低收縮壓而致低血壓，表現為心律失常、心源性休克、心力衰竭等，具體作用機制尚不明確[13-14]。安乃近致心力衰竭的診斷標準：1）有明確的用藥史；2）有心力衰竭的表現，且相關血生化指標升高；3）排除其他原發及繼發導致心力衰竭的病因[15]。治療上主要是停止使用致病藥物，對癥抗心力衰竭治療，必要時可行血液透析治療[13,15]。

本病例的主要診斷和鑒別診斷要點如下。1）貧血：血象提示白細胞及血小板不低，紅細胞、網織紅細胞均低；骨髓象提示粒系增生活躍，紅系受抑，巨核系正常。血清鐵、葉酸、維生素B12均正常，溶血相關試驗均呈陰性，胃腸鏡、腫瘤指標、腹部CT 檢查等均未見異常。可排除再生障礙性貧血、急性白血病、骨髓增生異常綜合征、缺鐵性貧血、巨幼細胞性貧血、溶血性貧血、腫瘤、出凝血性疾病等。治療1月余患者血象恢復，符合AAH 的診斷。2）急性腎衰竭：入院測血壓73mmHg/44mmHg，合并有心力衰竭，予擴容后腎功能未見改善，排除心力衰竭容量不足所致的腎前性腎衰；泌尿系彩超檢查未見尿路梗阻，排除腎后性腎衰；1 個月前外院初診血肌酐正常，后呈進行性升高，乙肝五項、風濕免疫指標均未見異常，既往無糖尿病史，住院期間未使用其他腎毒性藥物，可排除原發性腎臟病，排除繼發病因中的乙型肝炎病毒相關性腎炎、系統性紅斑狼瘡性腎炎、過敏性紫癜腎炎、糖尿病腎病。3）急性心力衰竭：既往無高血壓病史，動態心電圖示短陣房速，心肌酶、甲狀腺功能無異常，心臟彩超僅見左心室增大。排除高血壓、心律失常、冠心病、心臟瓣膜病、甲狀腺毒癥性心臟病等常見病因導致的心力衰竭。本病例特征：1）有長期服用安乃近史（服藥20 余年），發病前2 個月用藥量激增；2）既往無特殊病史，短期內出現多器官損害，以貧血、急性腎衰竭、急性心力衰竭為主要表現；3）完善相關檢查，其貧血、急性腎衰竭、急性心力衰竭的表現無法用其他病因解釋，給予相應治療后病情短時間內完全恢復。綜上，表明安乃近中毒的診斷確立。

安乃近對疼痛、發熱有確切的療效，在短期內使用發生ADR 的可能性較小，但長期使用可引起全身多個系統功能受損，嚴重時可致死。ADR 因個體差異及所用藥品種類不同而導致臨床表現各異，且無統一的診斷標準，識別及診斷起來有一定難度，要求醫務工作者在臨床診治過程中應提高警惕，注意鑒別，盡可能早期發現并給予相應的治療，以利于患者的恢復。