依達拉奉右莰醇聯合溶栓治療對急性缺血性腦卒中患者的神經功能保護作用及機制研究

陳小妮，譚會會，陳蕊

西安市第三醫院神經內科，陜西 西安 710021

急性缺血性腦卒中是神經內科中比較為常見的疾病，其可直接損傷腦組織和神經功能，給患者的生活質量以及生命安全等均帶來嚴重的威脅[1-2]。目前對于急性缺血性腦卒中患者最有效的治療方式是溶栓治療，其能夠早期促進血管再通、促進神經功能恢復[3]，而溶栓治療后的神經保護治療也占據著重要地位。依達拉奉是急性缺血性腦卒中患者溶栓后的常用藥物，具有清除自由基、保護腦卒中等作用，但總體的療效尚有待提升[4]。依達拉奉右莰醇是我國新上市的Ⅰ類創新藥物，主要成分不僅包括依達拉奉，還添加了右莰醇結構。有研究認為，與單方面的依達拉奉相比，依達拉奉右莰醇的神經保護作用更加明顯，有著較好的臨床應用前景[5]。本研究旨在觀察依達拉奉右莰醇聯合溶栓治療急性缺血性腦卒中的效果，并分析其神經保護的作用機制。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020年12月至2022年1月西安市第三醫院神經內科收治的90 例急性缺血性腦卒中患者作為研究對象。納入標準：(1)通過頭顱CT、MRI 等影像學手段檢查確診為缺血性腦卒中[6]；(2)發病至入院時間＜6 h，具有溶栓治療適應證；(3)初次接受治療；(4)年齡18～75歲。排除標準：(1)血液系統功能異常、凝血功能障礙等，或有出血傾向；(2)同時合并其余血管類疾病；(3)因外傷等因素所致的腦卒中；(4)伴有其余重要組織器官功能障礙者；(5)既往接受過顱腦手術者；(6)合并全身感染者；(7)伴有惡性腫瘤者；(8)對研究藥物有已知過敏史；(9)處于妊娠期、哺乳期者；(10)精神功能異常者；(11)有溶栓禁忌證者。按隨機數表法將患者分為觀察組和對照組，每組45例。兩組患者的一般資料情況比較差異均無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，患者及家屬均知情并簽署同意書。

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[，例(%)]Table 1 Comparison of general data between the two groups[,n(%)]

1.2 治療方法 兩組患者入院后進行常規治療，包括營養神經、改善循環、控制血糖血壓等；使用阿替普酶(廠家：德國勃林格殷格翰藥業有限公司，國藥準字S20110052)進行靜脈溶栓，使用劑量0.9 mg/kg。對照組患者在溶栓治療后，使用依達拉奉注射液(規格30 mg，廠家：南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20050280)治療，靜脈滴注，30 mg/次，2次/d。觀察組患者在溶栓治療后使用依達拉奉右莰醇注射用濃溶液(規格5 mL：10 mg：2.5 mg，廠家：南京先聲東元制藥有限公司，國藥準字H20200007)治療，靜脈滴注，30 mg/次，2次/d。兩組患者均連續治療兩周。

1.3 觀察指標與評價方法 (1)臨床療效：治療兩周后比較兩組患者臨床療效。根據美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)評分[7]的變化評價，NIHSS評分改善率=(治療后NIHSS 評分-治療前NIHSS 評分)/治療前NIHSS評分×100%。治愈：NIHSS評分的改善率≥90%，顯效：NIHSS 評分的改善率≥45%且＜90%；有效：NIHSS 評分的改善率≥18%且＜45%；無效：NIHSS評分的改善率不足18%，或增加；總有效率=治愈+顯效+有效。(2)NIHSS評分、巴氏量表(Barthel指數)：比較兩組患者治療前及治療兩周后NIHSS 評分、Barthel指數。其中NIHSS 評分評估患者的神經功能，滿分42 分，結果越高則表示神經功能越差。Barthel指數主要評價患者的日常生活能力，滿分100分，結果越高則表示效果越好[8]。(3)氧化應激、炎癥因子：采集兩組患者治療前及治療兩周后空腹靜脈血共計7 mL，常規離心處理(轉速3 000 r/min，時間10 min)，提取血清備檢；氧化應激檢測指標為：谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)(比色法)、超氧化物歧化酶(SOD)(比色法)、丙二醛(MDA)(黃嘌呤氧化法)，試劑盒均由上海一研生物科技有限公司提供；炎癥因子檢測指標為：腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)，均使用酶聯免疫法(南京建成生物工程研究所)測定。(4)不良反應：比較兩組治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS26.0 軟件進行數據統計學分析。計量資料以均數±標準差()表示，組間比較采用t 檢驗，計數資料比較采用χ2檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者的臨床療效比較 觀察組患者的臨床治療總有效率為91.11%，明顯高于對照組的73.33%，差異有統計學意義(χ2=4.865，P=0.027＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者的臨床療效比較(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups(n)

2.2 兩組患者治療前后的NIHSS 評分、Barthel指數比較 治療前，兩組患者的NIHSS 評分、Barthel指數比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。與治療前比較，兩組患者治療后的NIHSS 評分均降低、Barthel 指數顯著升高，且觀察組患者的NIHSS評分明顯低于對照，Barthel 指數明顯高于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后的NIHSS評分、Barthel指數比較(，分)Table 3 Comparison of NIHSS score and Barthel index before and after treatment between the two groups(,points)

表3 兩組患者治療前后的NIHSS評分、Barthel指數比較(，分)Table 3 Comparison of NIHSS score and Barthel index before and after treatment between the two groups(,points)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.3 兩組患者治療前后的氧化應激指標比較 治療前，兩組患者的GSH-Px、SOD比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的GSH-Px、SOD 較治療前均升高，MDA均降低，且觀察組患者治療后的GSH-Px、SOD 明顯高于對照組，MDA 明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的氧化應激指標比較()Table 4 Comparison of oxidative stress indexes before and after treatment between the two groups()

表4 兩組患者治療前后的氧化應激指標比較()Table 4 Comparison of oxidative stress indexes before and after treatment between the two groups()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.4 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較 治療前，兩組患者的TNF-α、IL-1β水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05)。治療后，兩組患者的TNF-α、IL-1β較治療前均明顯降低，且觀察組患者治療后的TNF-α、IL-1β明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較()Table 5 Comparison of inflammatory factor indexes before and after treatment between the two groups()

表5 兩組患者治療前后的炎癥因子指標比較()Table 5 Comparison of inflammatory factor indexes before and after treatment between the two groups()

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。Note:Compared with the value in the same group before treatment,aP＜0.05.

2.5 兩組患者的不良反應比較 治療期間，兩組患者均無明顯不良反應出現。

3 討論

急性缺血性腦卒中近年來在臨床上的發病率也越來越高，如何有效的救治患者已成為全球醫學界的重點難題。在有效的時間窗內開展靜脈溶栓是急性缺血性腦卒中的重要治療方案，能有效改善患者神經功能、提高預后[9-10]。

目前較多研究認為，氧化應激反應、炎癥因子大量釋放是急性缺血性腦卒中患者病情進展的重要環節，與患者的預后密切相關[11-12]。然而溶栓治療具有一定的刺激性，會加重機體的氧化應激反應和炎癥程度，不利于病情的早期恢復。在氧化應激指標中，GSH-Px 主要分泌來自于線粒體、細胞質，有著強大的清除自由基效果；SOD是自由基清除過程中的抗氧化活性酶；MDA 則是一種機體脂質過氧化反應過程中的產物。炎癥因子中，TNF-α對巨噬細胞可產生激活作用，從而加劇機體炎癥反應程度；在急性缺血性腦卒中腦組織損傷后，IL-1β可加重組織炎癥反應，導致神經元凋亡。因此，積極緩解急性缺血性腦卒中患者溶栓治療后的氧化應激反應及炎癥反應顯得十分重要。

依達拉奉屬于一類自由基清除劑，對羥自由基、過氧亞硝酸根離子、一氧化氮自由基等物質均能產生清除作用，可緩解氧化應激損傷，保護患者的神經功能[13]。但依達拉奉的抗炎效果稍有不足。隨著醫學技術的不斷進步，依達拉奉右莰醇的研發也為急性缺血性腦卒中患者的治療提供了新思路，該藥物主要成分包括依達拉奉、右莰醇，配比組成4∶1，不僅具有依達拉奉的自由基清除效果，還添加了右莰醇的抗炎效果。有試驗在急性前循環腦梗死血管開通良好的患者中分別使用依達拉奉、依達拉奉右莰醇治療，結果顯示依達拉奉右莰醇的療效更好，其機制和氧自由基清除效果更優異相關[14]。也有報道發現，依達拉奉右莰醇在治療腦梗死合并糖尿病患者中的效果明顯，主要作用和改善腦組織血流動力學、緩解氧化應激程度、降低炎癥因子等相關[15]。

本研究結果顯示，使用依達拉奉右莰醇治療的患者血清GSH-Px、SOD、MDA、TNF-α、IL-1β的改善程度更明顯，且NIHSS評分結果更低、Barthel指數更高，臨床療效總有效率也高于使用依達拉奉的患者，差異均有統計學意義(P＜0.05)。經分析，依達拉奉右莰醇有著強效的自由基清除效果，可抑制神經細胞、血管內皮細胞等中的脂質過氧化反應程度，能緩解氧化應激對相關組織細胞的刺激，從而減輕腦損傷。右莰醇作為一種雙環單萜類物質，對炎癥因子例如白細胞介素(IL)等具有抑制作用，有助于緩解腦組織的炎癥反應，同時其能夠激活γ-氨基丁酸A型受體，對血-腦脊液屏障產生保護作用，幫助患者神經功能的早期恢復。有動物研究也顯示，依達拉奉右莰醇可對核轉錄因子(NF-κB)信號通路具有抑制作用，可降低下游炎癥因子TNF-α、IL-1β的表達，保護血腦屏障，修復神經元損傷[16]。依達拉奉右莰醇的兩種有效成分通過多靶點的作用機制，相互協同、相互促進，進一步阻礙氧自由基、炎癥因子之間的相互結合，提高對腦組織的保護效果，積極促進神經功能恢復，提高療效。此外，在不良反應方面，依達拉奉右莰醇的不良反應也未明顯增加，顯示出較好的應用安全性。然而本研究也有不足，例如未從血管內皮因子、神經血管因子等方面分析依達拉奉右莰醇的作用機制等，且礙于時間影響，未能觀察對患者更遠期生活質量、神經功能的影響，今后將持續性地開展更高質量的研究。

綜上所述，依達拉奉右莰醇聯合溶栓治療急性缺血性腦卒中患者的效果顯著，其可有效促進患者神經功能恢復，其機制可能與緩解氧化應激損傷、抑制炎癥反應等相關。