逼尿肌無力的治療進展*

朱曉雨 陶方澤 綜述 王安喜 審校

(南京中醫藥大學附屬南京市中醫院泌尿外科,江蘇 南京 210000)

逼尿肌無力(Detrusor underactivity,DU)約占下尿路癥狀中的11%～40%,男女性都比較普遍,國際尿控協會將其定義為“膀胱收縮力降低,造成膀胱排空時間延長或膀胱正常時間內無法排空”[1]。逼尿肌是由平滑肌纖維細胞組成的位于膀胱壁的肌層,其收縮時能使膀胱內的壓力迅速上升,進而完成排尿,在整個排尿過程中,作為排尿動力的逼尿肌收縮發揮著舉足輕重的作用。導致DU的病因分為特發性、神經源性和肌源性。既往研究顯示,隨著年齡的增大,逼尿肌的收縮功能逐漸減退[2]。腦梗塞、帕金森病、脊髓損傷等神經系統疾病導致的DU為神經源性,膀胱出口梗阻導致的DU為肌源性,除神經源性、解剖異常等這些明確病因外,則可以診斷為特發性。在整個病情演變過程中,膀胱逼尿肌會逐步出現3個病理變化:肥大、代償和失代償[3]。下尿路癥狀可因長時間的逼尿肌功能失調而加重,繼發造成尿潴留,甚至會在疾病后期導致腎臟功能受損。目前臨床對DU的研究較少,治療方法較為局限,療效尚不確定,屬于泌尿外科較為偏僻的領域。現將目前國內外治療膀胱逼尿肌無力的進展做出綜述。

1 康復治療

患者自行間歇性清潔導尿(Clean intermittent catheterization,CIC)已被臨床廣泛運用,理想情況下,控制每日飲水量在1 500～2 000 mL,一般每3～4 h導尿一次,每次尿量不應超過400～500 mL。CIC是家庭式管理膀胱DU的有效方法,也成為大部分患者引流尿液,延緩上尿路損傷最簡單的辦法[4]。歐洲泌尿外科協會(European association of urology,EAU)指南指出,對于膀胱不能有效排空的病人,CIC是一項標準的護理方案。周君桂等[5]治療脊髓損傷DU患者,通過與傳統留置導尿管聯合膀胱訓練相比,CIC聯合膀胱訓練效果更為顯著。Taylor等[6]對DU患者行CIC聯合膀胱功能訓練,3個月內均不同程度的恢復了自主排尿。但是長期使用一次性導尿管,尤其是男性患者,大大增加了尿道損傷及尿路感染甚至急性前列腺炎的風險,帶來各種其他的下尿路癥狀的同時并不能治療逼尿肌無力疾病本身,且需隨時攜帶導尿管,會降低患者的生活質量,并導致情緒緊張。

盆底肌訓練(Pelvic floor muscle training,PFMT)又稱凱格爾運動,屬于膀胱功能訓練范疇,是1948年由美國婦產科醫生阿諾德·凱格爾(ArnoldKegel)首先提出的[7],囑咐患者通過對肛提肌為主的盆底肌肉群進行主動的收縮和舒張,增強支持尿道、膀胱的盆底肌張力,從而加強尿控能力[8]。關紫嫦等[9]對脊髓損傷后出現DU的患者,采用CIC結合盆底肌訓練,患者膀胱功能及尿管拔除成功率均獲得明顯改善。潘勝桂等[10]將脊髓損傷神經源性膀胱病人分為常規CIC組和加用盆底肌訓練組,經治療后在B超殘余尿量、最大膀胱容量、最大尿流率方面,加用盆底肌訓練組明顯優于僅采用CIC組。錢雪旗等[11]采用針刺八髎穴聯合盆底肌訓練治療脊髓損傷后神經源性膀胱,患者膀胱功能積分和排尿功能經治療后有明顯改善。

近年來,盆底肌生物反饋電刺激(Pelvic floor electrical stimulation,PES)在DU中的應用價值也日益受到重視。PES是通過肌肉刺激形成神經沖動,再作用于逼尿肌從而調節排尿沖動。陳海平等[12]利用PES結合針刺治療行前列腺電切術后仍有排尿障礙的患者,尿流動力學結果提示明顯好轉。唐虹等[13]對脊髓損傷后神經源性膀胱患者采用PES聯合針刺治療,患者膀胱殘余尿及CIC次數均明顯下降。周慧青等[14]在常規盆底肌訓練的基礎上加用PES治療DU患者,患者最大排尿量及最大尿流率較治療前明顯上升。王龍華等[15]將最大尿流率、單次最大排尿量作為觀察指標,對脊髓損傷后神經源性膀胱患者在常規康復治療的基礎上加用PES,結果明顯優于常規康復治療。

2 藥物治療

DU藥物治療的目的是增加膀胱內壓力和逼尿肌收縮力,同時降低膀胱出口阻力,目前國內外指南用藥尚無統一標準。常見的藥物包括α受體阻滯劑、乙酰膽堿酯酶抑制劑、副交感神經藥物、前列腺素E2(PGE2)等。

α受體阻斷劑能降低膀胱頸部的平滑肌張力,減少膀胱出口阻力,促進逼尿肌的收縮。在EAU指南中,強調了α受體阻滯劑是治療膀胱出口梗阻有效藥物,對于DU患者,應在初期考慮使用α受體阻滯劑[16]。α受體阻滯劑在排尿困難和最大排尿速度低于正常值的女性患者中的有效性已得到證實。在Chang等[17]的一項試驗中,用0.2 mg α受體阻滯劑(坦索羅辛)治療6周后,35.1%的DU患者排尿癥狀評分降低>50%,Qmax增加>30%。蒲江波等[18]采用α1受體阻滯劑治療男性神經源性逼尿肌尿道外括約肌功能失調 (NDSD) ,能明顯緩解患者的排尿障礙癥狀。劉軍等[19]研究發現,對行前列腺電切術(Transurethral resection of prostate,TURP)合并膀胱造瘺術的DU患者,口服α受體阻滯劑,可使逼尿肌壓力明顯恢復。

乙酰膽堿酯酶抑制劑能競爭性地與膽堿酯酶結合,抑制其活性,使神經-肌肉連接處的乙酰膽堿濃度增高,從而使膽堿能神經活性增加,膀胱逼尿肌收縮力增加[20]。向文霞等[21]對糖尿病神經源性膀胱患者使用乙酰膽堿酯酶抑制劑(溴比斯的明),可明顯緩解患者DU的癥狀。王志勇等[22]對脊髓損傷后DU型膀胱使用溴吡斯的明聯合坦索羅辛治療,對患者的排尿功能有明顯的改善作用。童曉軒等[23]使用溴吡斯的明聯合酚芐明(α受體阻滯劑)治療脊髓損傷后出現DU患者,尿流動力學結果提示能有效降低尿道阻力,增加膀胱逼尿肌收縮力。阿考替胺作為新型膽堿酯酶抑制劑,首先被臨床運用于消化道疾病。最新研究表明其對DU也有較好療效,是治療DU頗具前景的藥物。Sugimoto等[24]首先將阿考替胺應用在DU上,對19例入組患者口服溴吡斯的明聯合阿考替胺治療,結果顯示患者殘余尿量明顯降低。Singh等[25]用阿考替胺行膀胱逼尿肌體外實驗,證實了阿考替胺確實明顯增強了肌肉收縮。但目前尚缺乏更多臨床應用的報道。

對體內副交感神經系統有刺激作用的一類物質,如氯貝膽堿、卡巴膽堿等,它們能直接刺激毒蕈堿受體(M 受體)促進乙酰膽堿釋放而起作用,從而增加逼尿肌張力和膀胱收縮力。因這些藥物有明顯的副作用,如惡心、嘔吐、腹瀉、胃腸系統痙攣、出汗、支氣管痙攣和視覺障礙等[26]。故EAU指南強調,這些具有副交感神經作用的藥物不應用于DU。Moro等[27]對相關文獻做出回顧后分析得出,不能從已有的證據中證明DU患者服用副交感神經藥物能獲得長期受益。

PGE2在心臟病學中常被用來增加平滑肌的活力,PGE2阻止交感神經末梢釋放去甲腎上腺素。有研究顯示PGE2對膀胱逼尿肌的收縮也起著不可忽略的作用[28]。目前有關PGE2治療DU的研究尚集中在動物實驗,只有少量的臨床報道。Matsuya等[29]研究PGE2/3雙受體雙激動劑ONO-8055對逼尿肌乏力的猴模型的影響,結果顯示ONO-8055對動物的排尿量和最大尿流率有明顯的改善作用。Stromberga等[30]用運用前列腺素刺激豬的離體逼尿肌肌條,發現可引發收縮,從而證明前列腺素受體系統是膀胱收縮力的潛在調節器。Granato等[31]通過離體實驗,證明PGE2的刺激可顯著提高大鼠膀胱的興奮作用,促進逼尿肌的收縮。Hindley等[32]研究了口服M受體激動劑和膀胱內PGE2灌注聯合治療DU的療效,與安慰劑組相比,經尿道向膀胱內灌注適量PGE2后,膀胱逼尿肌收縮力會有增強,但也會產生例如子宮收縮在內的一些副作用。因此,PGE2可以作為一種使用于經過篩選后患者群體的替代藥物,也可將其作為 DU患者CIC時的輔助治療手段[26]。

3 手術治療

DU的外科治療目的是改善下尿路癥狀,同時減少尿潴留導致的并發癥,如反復尿路感染、腎功能損傷、膀胱結石和尿失禁。膀胱造瘺是一種常見的有創治療方案,也是長期臥床或行動不便的患者首選的方案,簡單易護理。但長期造瘺,家庭不能自行處理相關并發癥(如膚瘺感染、造瘺堵塞、脫落等)的患者,需要及時送醫。

由于DU常合并膀胱出口梗阻,所以首選行經尿道前列腺切除術或者經尿道膀胱頸電切術。治療男性良性前列腺增生癥(Benign prostatic hyperplasia,BPH)伴DU患者,在以往的觀念里并不支持前列腺切除治療[33],因為BPH患者的下尿路癥狀是由膀胱出口梗阻程度和膀胱逼尿肌的功能共同作用的結果,DU的損傷到了失代償期屬于不可逆的病變,解除了梗阻也不能讓膀胱收縮力恢復正常。Blaivas等[34]認為手術后排尿困難癥狀改善不明顯,不能解決DU患者的排尿功能障礙。但近年來一些研究發現BPH伴有DU患者,行前列腺手術后也能取得一定的療效,故有研究主張對表現為DU或膀胱低收縮力的BPH患者進行前列腺相關手術治療[35]。Cho等[36]研究了不論是否合并DU的BPH患者,行前列腺剜除術( Holmium laser enucleation of the prostate,HoLEP)后患者的生活質量和排尿效果均有改善,但合并DU的患者在最大尿流率、殘余尿量方面改善程度較低。孫鳳亮等[37]對合并DU的BPH患者行不同術式的前列腺切除手術,結果顯示患者術后下尿路癥狀均明顯改善。郭光等[38]對10例合并DU的BPH患者行HoLEP治療,患者術后均可自行排尿,隨訪6個月無尿潴留及尿失禁發生。Drake等[39]認為前列腺術后患者下尿路癥狀均有改善,但術后尿潴留的風險仍高達43%。Rubilotta等[40]研究表明,BPH合并DU患者行TURP均可以不同程度的改善排尿和下尿路癥狀,且和前列腺增生程度無直接關聯。Abdelhakim等[41]研究32位BPH合并DU行前列腺手術,結果患者的最大尿流率和逼尿肌收縮力均有顯著改善,但遠期仍有14例患者需行CIC。也有專家認為,對合并DU的BPH的患者行TURP后短期效果顯著,但在長期隨訪中卻仍有待進一步確認[42]。

經尿道膀胱頸切開(TUI-BN)已廣泛用于男性和女性膀胱頸梗阻,有許多報道證實其有確切療效,也可用于逼尿肌-括約肌協同失調患者。Chen等[43]研究顯示女性DU患者行TUI-BN效果好于保守治療組。Jhang等[44]對50例保守治療無效的DU女性患者行TUI-BN,結果顯示可明顯改善排尿效率。Shen等[45]對59例膀胱梗阻的DU女性患者行TUI-BN,患者最大尿流率、殘余尿量在術后12個月內均有明顯緩解。但也有學者指出患者術后出現出血、壓力性尿失禁、膀胱陰道瘺、尿道狹窄等一系列并發癥,長期療效欠佳[46]。

背闊肌逼尿肌成形術(Latissimus dorsi detrusor myoplasty,LDDM)將游離背闊肌瓣包裹在膀胱周圍,神經血管吻合于肋間神經的下運動支和腹深下血管之間,這對于年輕患者來說不失為一種可選擇的方案。但是這個手術屬于多學科聯合參與,手術較復雜。在國外一項多中心的研究評估顯示[47],在3～4年的隨訪期內,24名受試患者中有17名有了自主排尿,21名患者膀胱逼尿肌收縮指數均有了不同程度的增強,殘余尿量顯著減少。Forte等[48]通過文獻回顧,LDDM效果確切,在長期隨訪中患者反應良好,但提出現有的循證醫學證據對于LDDM的效果是否優于CIC,尤其在并發癥的發生率上仍然很薄弱。

20世紀 80年代以來, 自Dykstra等[49]首次報道使用肉毒桿菌毒素A型(Botulinum toxin typeA,BTX-A)肌內注射治療脊髓損傷合并排尿障礙以來,經尿道將BTX-A注入外括約肌受到越來越多泌尿外科學者的關注。向外括約肌注BTX-A不僅可以降低尿道阻力,還可通過消除尿道傳入神經對逼尿肌核的抑制作用來調節逼尿肌收縮能力。馬小榮等[50]通過對30例糖尿病源性膀胱尿道功能障礙患者行經尿道鏡于尿道外括約肌注射100 U BTX-A治療,結果顯示患者下尿路癥狀評分及尿流動力學指標均改善明顯。陳暉等[51]對63例神經源性逼尿肌活動不足的患者,在尿道外括約肌內注射BTX-A治療,效果顯著。Chen等[52]研究對35例DU患者注射BTX-A后,患者最大尿流率明顯提高,殘余尿量、漏尿點壓降低。盡管有許多相關研究,但對于BTX-A具體標準治療劑量,現尚無統一。BTX-A致死劑量為39～40 U/kg[53],一般一次性使用50～100 U。但值得注意的是,如果膀胱頸在排尿過程中未能開放或梗阻明顯,則注射BTX-A對患者沒有幫助[54]。

自從美國Metroni公司率先開發了將“排尿起搏器”埋藏在人體內的骶神經刺激系統后,作為一種革命性的排尿和/排便功能障礙治療手段的骶神經調控(Sacral neuromodulation,SNM)近年來獲得了廣泛的關注,并于1999年獲得了美國食品和藥物管理局(Food and drug administration,FDA)的準入資格。SNM通過手術在骶孔(S1-S4)相應的骶神經根植入電極,并對選定的骶神經連續加以短脈沖刺激電流,激活興奮性或抑制性神經通路,干擾異常的骶神經反射弧,進而影響骶神經支配的效應器官的行為[55]。目前關于SNM治療逼尿肌無力的機制并不完全清楚,目前較為認可的是SNM促進了排尿過程中整體盆底肌的松弛,減少了尿道括約肌及尿道的阻力,從而促進排尿[56]。王起等[57]采用SNM 治療6例膀胱DU患者,顯著改善膀胱DU患者的排尿癥狀,減少了殘余尿量。陳國慶等[58]對非梗阻性尿潴留患者運用骶神經調節術治療,癥狀改善有效率為66.7%。Lombardi等[59]對13名脊髓不完全損傷導致的尿潴留患者行SNM,并進行了61個月的中位隨訪,觀察到所有患者的癥狀均取得明顯改善,其中5名患者已經不需要再行CIC。在一份評估SNM對非梗阻性尿潴留婦女療效的meta分析中,70%～80%的患者報告結果滿意[60]。然而,刺激器的植入常伴有疼痛、刺激器移位、傷口感染等并發癥,且價格昂貴,目前廣泛推廣較為困難[57]。

4 干細胞和基因治療

干細胞療法對于治療DU來說,還是一塊未完全開發的領域。有越來越多的證據表明,干細胞療法可有效的治療膀胱功能障礙導致的相關疾病。此方案中的干細胞通常從骨骼肌獲得,因為膀胱和尿道平滑肌細胞的再生能力有限。有研究表明骨骼肌肉來源的間充質干細胞可有效修復逼尿肌的損傷,對膀胱功能的恢復有促進作用。Levanovich等[61]對一名DU患者中進行了自體肌肉來源干細胞(AMDC)肌內注射,并在1年內的隨訪中發現患者膀胱容量減少25%,且無任何不適,證明了注射干細胞療法具有巨大潛力。Shin等[62]展示了人胚胎干細胞(ESC)來源的多能間充質(M-MSCs)在糖尿病大鼠DU模型中的治療潛力。印蘇培等[63]向DU大鼠模型膀胱壁注射骨髓間充質干細胞(rBMSCs)可明顯提升膀胱壁內平滑肌相關收縮蛋白的表達,促進平滑肌收縮。

基因治療是在未來一段時間內逐步受到重視的一種治療方案,但目前僅處于實驗階段。Sasaki等[64]發現,在將HSV-rhNGF注射到大鼠膀胱中約4周后,膀胱和L6神經節中的神經生長因子水平明顯增加,能顯著改善大鼠的神經損傷。張藝星等[65]對糖尿病膀胱病變(DCP)豚鼠膀胱灌注基因重組的慢病毒液,可有效改善豚鼠逼尿肌收縮。

5 中醫藥治療

中醫和中藥是“國粹”。近年來也在治療DU方面取得一些進展。劉毅豪等[66]對43例BPH術后患者在常規盆底鍛煉的基礎上加用五苓散,結果顯示患者住院和留置尿管時間均明顯減少。顏學槐[67]用補腎益氣通淋方聯合神闕穴隔鹽灸治療43例BPH術后排尿功能障礙患者,膀胱收縮指標得到明顯改善。王祖龍等[68]分別從中醫證候評分、I-PSS 評分、最大尿流率、膀胱逼尿肌收縮強度等幾個指標評估扶正化積癃閉湯對BPH合并逼尿肌收縮功能障礙患者的療效,結果總有效率達82.76%。沈建武等[69]用補中益氣湯治療27例膀胱活動低下癥患者,均不同程度改善了患者癥狀。石文英等[70]采用足運感區結合“俞募配穴”針刺治療中風后DU患者,與對照組(服用溴吡斯的明)相比,膀胱功能積分、膀胱殘余尿量改善更為明顯。陳保春等[71]對糖尿病神經源性膀胱患者在常規控制血糖和營養神經的治療基礎上,針刺關元、中極、氣海穴,同時對患者雙側足三里、三陰交穴進行酚妥拉明針注射,患者的總有效率達到95%。陳瓊君等[72]將90例卒中后神經源性膀胱患者隨機分為火針組、針刺組和常規組,結果顯示火針組和針刺組在改善尿動力學指標方面、殘余尿量均明顯優于常規組,尤以火針組為著。

6 小結

DU發病人數逐年增多,嚴重影響中老年人群生活質量。本文總結了部分國內外文獻報道,目前臨床中對DU進行治療雖方法較多,但因為DU的病因太過復雜,缺乏標準化的治療方案,尚無一種方法可以使膀胱功能完全恢復。在不同階段的病理過程中,選擇的治療方法也不盡相同,輕癥的患者更傾向于選擇保守治療,手術的干預往往來自保守治療無效。干細胞治療和基因治療逐漸成為熱門領域,但仍處于起步階段,缺乏有效的循證依據。相信隨著醫療技術的不斷進步,DU的發病機制終會被闡明,也必將會有更好的療法推出服務于病患。