丙氨酰谷氨酰胺的臨床應用研究進展

唐蕾,冀召帥,劉岸,安揚,毛乾泰,艾超（清華大學附屬北京清華長庚醫院,清華大學臨床醫學院,北京 102218）

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）是機體內一種重要的條件必需氨基酸，廣泛地參與機體的各種生物活動，是合成核酸和谷胱甘肽的前體物質，具有維持腸道黏膜的完整性、保障氮平衡與蛋白質合成、影響機體免疫系統等功能。由于其水溶性差，在加熱滅菌條件下易產生有毒的焦谷氨酸和氨，因此，國內外常以合成雙肽：丙氨酰谷氨酰胺和甘氨酰谷氨酰胺作為Gln的供體。目前國內上市的氨基酸類腸外營養藥物中，僅復方氨基酸（15）雙肽（2）注射液中Gln以甘氨酰谷氨酰胺形式供給，其余均以丙氨酰谷氨酰胺（Alanyl-glutamine，Ala-Gln）形式供臨床廣泛使用，并在醫療機構使用的腸外營養藥物中多年來始終位列前位[1-2]。目前，國內外對Ala-Gln缺乏統一的應用標準，尤其是特殊人群，且近年來有一些臨床用藥的不同意見[3-4]，因此，本文擬對Ala-Gln的常規及特殊人群臨床應用進行綜述分析，為臨床合理使用提供參考。

1 常規臨床應用

1.1 保護腸道黏膜屏障功能，改善免疫功能 Gln是腸道黏膜細胞增生和分化的重要能源物質，研究表明，在燒傷、嚴重創傷以及消化系統疾病等多種危重癥狀況下，機體應激反應使腸道內Gln處于高分解狀態，Gln的持續下降，導致腸黏膜細胞、淋巴細胞缺乏營養，蛋白質合成及細胞增殖減少，從而導致腸黏膜萎縮和損傷，腸道細菌移位[5]。

1.1.1 危重癥、外科手術患者 李明泉[6]等人將51項RCT納入標準進行Meta分析，與對照組相比，Gln強化治療的病人病死率有降低趨勢，但并無統計學意義（P≥0.05），住院時間約縮短1.55d（P＜0.01），感染發生率低于對照組（P＜0.01），其中在外科手術病人中表現出了降低病死率的作用，但對于方法學評分較低的研究結果，Gln組病人獲益效應強于方法學評分較高的研究結果。付翔宇[7]、王志華[8]等人分別對64例、58例高度顱腦損傷患者進行隨機對照實驗，結果顯示治療14d后，差異均有統計學意義（P＜0.05）。另有系統評價[9-10]顯示，在圍手術期的外科重癥患者，添加Gln的PN有助于改善患者氮平衡、降低感染并發癥及縮短住院時間。但部分文獻認為Gln對危重癥病人的病死率并無改善作用，甚至可能作用相反，如Wang[11]等人曾報道，Gln可通過抗氧化應激反應保護缺血再灌注損傷大鼠腸黏膜屏障。Mulherin[12]等人的一項由于氧化應激降低死亡數（REDOX）的研究結果表明，接受Gln治療的病人，住院病死率和6個月病死率均顯著高于未接受Gln治療的患者，同時研究發現，接受較大劑量[Gln＞0.5g/（kg·d）]的患者更容易發生并發癥，如在危重癥早期即可出現MODS或是休克，需要血管活性藥物來維持血流動力學的穩定等。一項關于Gln的大樣本臨床研究結果發現，接受Gln治療的危重癥病人的住院感染率和病死率并無明顯優勢。由于文獻納入的危重癥病人類型及危重程度、多中心與單中心樣本的選取、樣本量的大小、能量供給的個體化、各中心的治療流程等因素均可影響研究結果，因此，一些RCT對Gln的臨床有效性仍提出質疑。目前，國內外專家共識或指南對于危重癥患者指導意見仍持有不同意見：中國營養學會臨床營養分會[13]推薦外科重癥患者PN治療中添加Gln（推薦級別：A），而SCCM/ASPEN不建議對危重患者常規在PN中添加Gln（推薦級別：中等）。

1.1.2 燒傷患者 根據《臨床腸內及腸外營養操作指南》，燒傷病人可使用谷氨酰胺等特殊營養制劑和代謝調理制劑。多項RCT研究證實中、重度燒傷患者能從補充外源性Gln中受益，但輕度燒傷患者不必使用，因此，建議燒傷面積在20%-70%的患者使用Gln，而有吸入性損傷、多發傷和電擊傷等特殊原因燒傷的患者，即便燒傷面積小于20%，也應考慮使用。燒傷面積超過70%的特重度燒傷患者肝腎功能受損較重，代謝Gln的能力下降，不建議使用，若使用，須謹慎評估。

1.1.3 消化系統疾病患者 SAP發生后，機體產生的大量CRP等炎性因子及腸黏膜屏障功能降低是導致多種并發癥發生的主要原因，陳渠發[14]等人將78例SAP患者隨機分組，結果提示Ala-Gln不僅可有效地降低CRP水平，同時也可有效地改善SAP患者的腸黏膜屏障功能及治療相關時間。蔡玲[15]等人將106例消化性潰瘍患者隨機分為兩組，治療7d后，Ala-Gln治療組愈合率及總有效率較對照組均有明顯增高，住院時間明顯縮短，均具有統計學意義（P＜0.05），其機制可能為Gln能顯著增加胃黏膜糖蛋白主要成分己糖胺及葡萄糖胺的生化合成，進而維持胃黏膜屏障功能完整性，促進組織修復并加快潰瘍的愈合，同時還可能與其對胃酸及胃蛋白酶抑制作用有關。

急性心力衰竭、多功能臟器功能損傷等可引發機體缺血再灌注損傷，進而引起腸道黏膜通透性變化，釋放大量炎性介質，從而損傷腸黏膜屏障功能。有研究表明，腸道缺血/再灌注損傷引起的腸道黏膜通透性變化與血液中谷氨酰胺的下降關系密切。韓永君[16]等人對120例急性心衰患者RCT，結果表明Ala-Gln配合治療能明顯改善急性心力衰竭后缺血/再灌注腸損傷患者臨床癥狀及生化指標。另有研究[17]表明，對MODS病人靜脈應用Gln，血漿內毒素濃度明顯降低，對膿毒血癥患者可明顯改善其營養狀況，提高患者機體免疫功能，但近年研究[18-20]主張，對于膿毒血癥和MODS患者，外源性Gln可能會增加炎性反應，而不是提高免疫功能。

1.2 保護肺損傷患者的肺泡屏障功能 熱休克蛋白HSP70與肺臟的生物學關系密切，具有肺保護功能，從而避免呼吸機相關肺損傷。早期研究表明Gln可誘導HSP的表達。有研究將110例急性肺損傷患者隨機分為兩組，結果表明Gln治療能顯著提高患者血清HSP70水平，縮短機械通氣時間，改善APACHEⅡ評分，較對照組有顯著性差異（P＜0.01或P＜0.05）。于冬梅[21]等人研究表明，Gln能通過抑制血清TNF-α、IL-6的釋放而降低體外循環瓣膜置換術患者的炎癥反應，從而保護肺泡屏障功能。

1.3 腫瘤患者的應用 Gln不僅是腫瘤細胞碳和氮的來源，更通過氨的釋放改善腫瘤細胞的酸性環境，因此腫瘤細胞攝取大量的Gln，使血液和正常組織中Gln濃度快速下降，導致消化道黏膜屏障功能降低，且腫瘤細胞的高分解代謝狀態使機體處于負氮平衡及免疫抑制。Yue[10]等人Meta分析表明，圍手術期補充富含Gln的PN能改善腫瘤患者的臨床結局。Kai[22]等人薈萃分析了13個RCT共1034例消化道腫瘤患者，結果表明，富含Gln的營養支持能顯著提高消化道腫瘤患者的免疫功能，降低感染性并發癥的發生，縮短住院時間，促進消化道腫瘤患者的術后恢復。此外，腫瘤患者的化療將損傷腸黏膜細胞，Gln的補充可維持抗氧化劑谷胱甘肽水平，減輕黏膜損傷。繆亞軍[23]等人研究顯示，Ala-Gln可減少結腸癌化療所致的腹瀉、口腔黏膜炎、神經毒性發生率，并能改善患者的營養狀態，提高化療耐受性，但不降低化療療效。曾烏查[24]等人發現靜脈補充Ala-Gln對防治惡性淋巴瘤化療后口腔炎的發生具有積極的作用。

1.4 其他 Gln能改善胰島素抵抗，Grintescu[25]等人發現靜脈給予重癥創傷病人Ala-Gln能降低高血糖的發生，減少胰島素的用量。石苗[26]等人發現給予Ala-Gln干預可通過提高細胞免疫功能而改善婦科腫瘤患者的焦慮和抑郁狀態。

2 特殊人群的臨床應用

2.1 兒科患者 由于兒童使用Ala-Gln的臨床資料不足，說明書不推薦兒童用藥。徐芬[27]等人發現腸道外給予大劑量（10ml/kg/d）Ala-Gln可減輕LBW新生大鼠缺氧性腸損傷程度，對缺氧性腸損傷有一定保護作用。一些研究[28-30]顯示，對小兒重型顱腦損傷、機械通氣極低出生體質量兒、小兒化膿性闌尾炎等，Ala-Gln（0.3-0.4g/kg/d）能有效改善患兒的腸黏膜屏障功能，可能具有肺、腸保護作用和免疫調節作用，不良反應輕微。但上述研究納入例數較少，未進行前瞻性設計，尚需要多中心、大樣本量的臨床對照研究。目前，對于兒科患者的有效性，近幾年有不少學者持有不同意見：一項對2365例早產兒進行7項隨機對照試驗數據分析中，Gln的補充對死亡率無統計學差異，RR 0.98（95%置信區間0.80-1.20）；RD 0.00（95%置信區間-0.03-0.02），試驗沒有發現任何證據表明Gln補充對病死率、嚴重感染、嚴重胃腸道并發癥和影響長期發展等有益。劉書亞[31]等人有報道1例8歲患兒使用Ala-Gln致肝損害的不良反應，因此，即使部分文獻表明兒童用藥的有效性，但因樣本量較少且未闡述確切作用及機制，考慮大多數患兒病情變化快，目前尚無兒童用藥安全性臨床研究資料，建議兒童臨床用藥仍需謹慎。

2.2 肝功能不全患者 說明書中強調，嚴重肝功能不全的患者禁用。有研究[32]表明，補充Gln對肝硬化、化學性肝損傷、缺血-再灌注損傷與非酒精性脂肪肝病均有一定的治療效果。丁雯瑾[33]等人認為Gln可修復非酒精性肝病大鼠腸黏膜屏障，通過降低大鼠TNF-α含量、血清內毒素水平，上調腸上皮細胞緊密連接蛋白occludin的表達，進而改善內毒素血癥。雖然補充Gln在輔助治療肝損傷方面的相關機制仍需進一步探討，但越來越多的證據表明其有治療效果，因此，可將其應用于肝功能不全患者，但對于代償性功能不全的病人，需定期監測肝功能，而嚴重肝功能受損患者因代謝Gln的能力下降需禁用。

2.3 腎功能不全患者 Ala-Gln在人體的半衰期為2.4-3.8min，晚期腎功能不全者為4.2min，僅有微量的二肽（1%-2%）從尿中排出。慢性腎功能不全患者存在很大的異質性，其營養需求差別很大，對大多數CRF患者的營養支持研究中，尚未查到直接顯示有關臨床結局的數據，對于腎功能中重度受損患者，需嚴格限制蛋白質的攝入[34]。因此，嚴重腎功能不全（eGFR＜25ml/min）患者禁用。急性腎損傷（AKI）是一種系統性炎癥反應綜合征，機體處于高分解狀態，42%患者存在重度營養不良，且各種氨基酸的代謝反常，抗氧化劑損耗，促炎因子激活及免疫功能降低。在危重AKI時，Gln成為條件必需氨基酸，并且具有細胞保護作用。考慮到給予Gln會增加腎臟負擔，目前尚缺乏大規模臨床試驗數據，因此針對重癥AKI患者，應謹慎給予，并密切監測。

3 結語

Gln在保護腸道黏膜屏障功能、改善免疫功能、保護肺泡屏障功能、腫瘤治療等方面均效果良好，若合理使用，可改善患者預后。但由于近年來一些不同以往的重要質疑性研究，對于危重病人的臨床應用目前國內外指南或專家意見存在不同建議。特殊人群臨床應用中，國內外研究數據較少，仍需要高質量的臨床試驗數據進一步考證：即使目前已有部分文獻表明兒童用藥的有效性，但考量到兒童用藥安全性，且有數據顯示其對早產兒等治療無益，因此，兒童用藥需謹慎；對于肝功能不全患者，需定期監測肝功能，嚴重肝功能不全者禁用；嚴重腎功能不全（eGFR＜25ml/min）患者禁用，重癥AKI患者應謹慎給予，并密切監測。