FDA同意加速批準首款靶向SOD1突變的反義寡核苷酸藥物上市

近日，FDA同意加速批準反義寡核苷酸Tofersen上市，用于治療超氧化物歧化酶1（SOD1）突變所致的肌萎縮側索硬化（ALS）患者，這是首款針對ALS的基因靶向藥物。該適應證的完全批準將取決于目前正在進行的Tofersen在癥狀前SOD1-ALS患者中的Ⅲ期ATLAS研究。

ALS俗稱漸凍癥，是一種進行性神經退行性疾病，臨床主要表現為進行性發展的骨骼肌萎縮、無力、肌束顫動，患者生存時間平均為3-5年，最常見的死因是呼吸衰竭。SOD1-ALS是ALS的一種罕見遺傳性形式，僅占全球約16.8萬ALS病例的2%，大多數患者疾病進展迅速，發病后生存期不超過3年。

Tofersen由渤健與lonis共同開發，是一種用于治療SOD1-ALS的反義寡核苷酸藥物。Tofersen可與編碼SOD1的mRNA結合，使其被核糖核酸酶降解，從而減少SOD1蛋白的產生。

此次加速批準上市主要是基于健康志愿者中的I期臨床試驗、I/Ⅱ期多劑量爬坡（MAD）臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗VALOR以及開放標簽擴展（OLE）的研究結果，同時也包含了近12個月VALOR和OLE研究的整合結果。

此前所公布的關鍵Ⅲ期VALOR研究并未達到試驗的主要終點，進展較快人群中修訂版肌萎縮側索硬化功能評定量表（ALSFRS-R）評分從基線到第28周變化不具有顯著統計學差異（P=0.97）。然而，該研究生物活性和臨床功能的多項次要和探索性終點分析顯示，疾病進展有減緩的趨勢。此外，近期公布的12個月整合性數據顯示，早期使用Tofersen不僅能持續減少神經絲輕鏈蛋白（NfL，神經元退行性改變的一個潛在標志）數目，還能減緩許多療效終點的下降。

在此12個月的數據當中，接受Tofersen治療的患者最常見的不良反應為頭痛、操作性疼痛、跌倒、背痛與肢體疼痛等。VALOR和OLE中的大多數AE嚴重程度為輕度至中度。約有6.7%的患者出現嚴重的神經性相關事件，包含脊髓炎、神經根炎、無菌性腦膜炎與視神經乳頭水腫。

神經絲輕鏈蛋白（NfL）存在于健康神經元中，當神經元或其軸突受損時，大量NfL會釋放到血漿和腦脊液中。大量研究表明，NfL是一種神經退行性標志物，可作為神經退行性疾病的替代終點。因此，渤健利用NfL替代終點以尋求FDA加速批準。此前，FDA曾在專家咨詢委員會上提出幾點顧慮，認為NfL水平降低與ALSFRS-R評分之間存在相關性，但變化幅度很小；同時，Ⅲ期VALOR研究沒有提供臨床結果有利的證據，無法評估是否可以通過生物標志物預測ALS患者的疾病緩解情況。渤健表示，確證性研究正在招募患者，預計2027年獲得具體數據。

截至目前，FDA已批準4款治療ALS的藥物，除了剛剛獲加速批準的Tofersen，另外3款分別是上世紀90年代、2017年以及2022年批準的利魯唑、依達拉奉和Relyvrio（苯丁酸鈉和牛磺酸二醇口服固定劑量配方，AMX0035），其中利魯唑和依達拉奉的效果比較差，對患者生存和癥狀管理影響不大。