治療瘦素缺乏癥的瘦素受體激動劑抗體REGN4461的臨床前、隨機1期和同情用藥評估

脂肪衍生的激素瘦素或瘦素受體信號傳導的缺乏，會導致攜帶有瘦素或其受體LEPR 基因功能缺失突變的個體出現3 級肥胖，并導致脂肪萎縮繼發的低瘦素血癥個體（如全身性脂肪營養不良個體）出現代謝性疾病和肝病。恢復瘦素-LEPR信號的治療可能會解決這些代謝后遺癥。

研究人員開發了一種全人源單克隆抗體—REGN4461（mibavademab），它在缺乏或存在瘦素的情況下均能激活人類LEPR。在肥胖的瘦素基因敲除小鼠中，REGN4461使體重、食物攝入、血糖和胰島素敏感性均正常化。在全身性脂肪營養不良的小鼠模型中，REGN4461減輕了小鼠高食欲、高血糖、胰島素抵抗、血脂異常和肝脂肪變性等癥狀。在一項1期、隨機、雙盲、安慰劑對照的兩部分研究中，REGN4461耐受性良好，安全性可接受。對超重或肥胖個體的治療，REGN4461在12周內降低了循環瘦素濃度較低（<8 ng/mL）的個體的體重，但對基線瘦素較高個體的體重沒有影響。此外，對一名非典型部分脂肪營養不良且瘦素濃度檢測不到（與美曲普汀中和抗體相關）的患者進行同情用藥治療，顯著改善了其循環甘油三酯和肝脂肪變性。總之，這些轉化數據揭示了一種激動劑LEPR mAb，它可以為較低瘦素濃度相關的疾病提供臨床益處。

（來源：Sci Transl Med，2023，15（723）.DOI：10.1126/scitranslmed.add4897. 趙林編譯）