腎交感神經消融術治療高血壓的有效性及安全性：基于隨機、假手術對照試驗的Meta分析

羅厚麗，馮健，張彥標，李先慧，薛剛，黃茜，游爽，董鴻斐，黃波

我國高血壓現況調查顯示，18歲及以上居民高血壓患病率為27.9%［1］。且預計到2025年，全球高血壓患者將增加至16億，已成為全球亟待解決的重大公共衛生問題［2］。目前，高血壓患者仍以口服降壓藥為主，但患者依從性差且存在藥物耐受情況，可直接影響降壓效果［3-4］。因此，探索新的降壓措施對高血壓的防治具有重要意義。既往研究表明，腎交感神經系統與血壓升高密切相關［5-6］，故一些針對腎交感神經系統的干預措施已被用于治療血壓升高［7］，其中研究最多的是腎交感神經消融術（renal denervation，RDN）。Symplicity HTN-1試驗證實了RDN能降低嚴重耐藥性高血壓患者的血壓［8］。隨后，Symplicity HTN-2試驗也證實RDN治療嚴重耐藥性高血壓患者有效［9］。但第一個假手術對照試驗——Symplicity HTN-3試驗卻未能證實上述結論［10］。然而，近年有2項多中心臨床試驗再次證實，RDN治療高血壓有效［11-12］。鑒于此，本研究基于隨機、假手術對照試驗，采用Meta分析方法評價RDN治療高血壓的有效性及安全性，以期為RND治療高血壓提供循證證據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、Cochrane Library、PubMed、Embase和Web of Science公開發表的RDN治療高血壓的隨機、假手術、對照試驗，檢索時間均從建庫至2021年12月。采用主題詞+自由詞的檢索方式，中文檢索詞：高血壓病、頑固性高血壓、難治性高血壓、血壓升高、原發性高血壓、去腎動脈交感神經術、經皮去腎動脈交感神經術、腎動脈去交感神經消融術、去腎交感神經、腎去交感支配、腎交感神經去除術、腎交感神經射頻消融術、腎去交感神經術。英文檢索詞：hypertension；blood pressure，high；blood pressures，high；high blood pressure；high blood pressures；renal denervation；renal sympathetic；renal sympatheticrenal；sympathetic denervation；RDN。并手動檢索相關文獻的參考文獻。

1.2 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究類型：隨機、假手術對照試驗，語言限制為中、英文；（2）研究對象：高血壓患者，分為RDN組和假手術組；（3）結局指標：24 h動態血壓（包括24 h動態收縮壓和24 h動態舒張壓）、診室血壓（包括診室收縮壓和診室舒張壓）、家庭血壓（包括家庭收縮壓和家庭舒張壓）、日間血壓（包括日間收縮壓和日間舒張壓）、夜間血壓（包括夜間收縮壓和夜間舒張壓）及不良事件發生率。排除標準：（1）綜述、系統評價；（2）研究對象為慢性腎臟病、心房顫動患者；（3）重復文獻；（4）動物實驗；（5）會議摘要、臨床試驗設計報告。

1.3 文獻篩選及數據提取 本Meta分析遵循PRISMA聲明［13］，由2名研究者根據文獻納入和排除標準獨立篩選文獻，如遇分歧則協商解決。同一個試驗，納入最新發表的試驗結果或大樣本量試驗結果。由2名研究者獨立提取納入研究的數據，包括試驗名稱、發表時間、樣本量、試驗期間抗高血壓藥物使用情況、高血壓類型、消融設備、消融能量、消融方式、隨訪時間及結局指標。數據提取后進行交叉核對，如遇分歧則協商解決。

1.4 文獻質量評價 采用Cochrane風險偏倚評估工具評估納入文獻的偏倚風險［14］，評估內容包括隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結局的盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚。

1.5 統計學方法 采用Stata 14.0軟件進行Meta分析。連續變量以（±s）表示，采用倒方差法計算血壓平均差（mean difference，MD），計數資料以危險度差（risk difference，RD）表示。采用Q檢驗和I2檢驗進行異質性檢驗，以I2≤50%且P≥0.10表示各研究間無統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；以I2＜50%或P＞0.10表示各研究間有統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。針對報道某結局指標數量≥10篇的文獻，根據試驗期間抗高血壓藥物使用情況、高血壓類型、消融設備、消融能量、消融方式進行亞組分析。針對報道某結局指標數量≥10篇的文獻，采用漏斗圖及Egger's檢驗評估其發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索文獻2 077篇，根據文獻納入與排除標準，最終納入10篇文獻［10-12，15-21］，均為英文文獻，包括1 636例患者，其中RND組927例、假手術組709例。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征見表1。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Flow chart of literature screening

2.2 納入文獻的質量評價結果 Cochrane風險偏倚評估結果顯示，10篇文獻［10-12，15-21］隨機序列的產生、分配隱藏、對研究者和受試者施盲、研究結局的盲法評價、結局數據的完整性、選擇性報告研究結果均為低風險，其他偏倚風險不清楚，見圖2。

圖2 納入文獻的Cochrane風險偏倚評估結果Figure 2 Cochrane risk bias assessment results of included literature

2.3 Meta分析結果

2.3.1 血壓

2.3.1.1 24 h動態血壓 10項研究［10-12，15-21］報道了24 h動態收縮壓和24 h動態舒張壓，各研究間均無統計學異質性（I2值分別為26.1%、13.3%，P值分別為0.204、0.320），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，RDN組較假手術組24 h動態收縮壓降低3.04 mm Hg〔95%CI（-4.27，-1.80）mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），P＜0.001〕，24 h動態舒張壓降低2.12 mm Hg〔95%CI（-2.88，-1.36）mm Hg，P＜0.001〕，見圖3。

圖3 RDN組與假手術組24 h動態血壓比較的森林圖Figure 3 Forest plot of comparison of 24-hour ambulatory blood pressure between RDN group and sham-operated group

2.3.1.2 診室血壓 8項研究［10-12，17-21］報道了診室收縮壓和診室舒張壓，各研究間有統計學異質性（I2值分別為50.4%、83.4%，P值分別為0.049、＜0.001），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，RDN組較假手術組診室收縮壓降低3.83 mm Hg〔95%CI（-6.52，-1.15）mm Hg，P＜0.001〕，診室舒張壓降低1.10 mm Hg〔95%CI（-1.94，-0.25）mm Hg，P＜0.001〕，見圖4。

圖4 RDN組與假手術組診室血壓比較的森林圖Figure 4 Forest plot of comparison of clinic blood pressure between RDN group and sham-operated group

2.3.1.3 家庭血壓 4項研究［10-12，19］報道了家庭收縮壓和家庭舒張壓，各研究間均無統計學異質性（I2值分別為42.4%、11.1%，P值分別為0.157、0.337），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，RDN組較假手術組家庭收縮壓降低4.20 mm Hg〔95%CI（-6.14，-2.27）mm Hg，P＜0.001〕，家庭舒張壓降低2.98 mm Hg〔95%CI（-4.31，-1.64）mm Hg，P＜0.001〕，見圖5。

圖5 RDN組與假手術組家庭血壓比較的森林圖Figure 5 Forest plot of comparison of home blood pressure between RDN group and sham-operated group

2.3.1.4 日間血壓 7項研究［11-12，15-19］報道了日間收縮壓和日間舒張壓，各研究間無統計學異質性（I2值分別為5.2%、0，P值分別為0.387、0.640），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，RDN組較假手術組日間收縮壓降低4.43 mm Hg〔95%CI（-6.22，-2.63）mm Hg，P＜0.001〕，日間舒張壓降低1.97 mm Hg〔95%CI（-3.10，-0.83）mm Hg，P＜0.001〕，見圖6。

圖6 RDN組與假手術組日間血壓比較的森林圖Figure 6 Forest plot of comparison of daytime blood pressure between RDN group and sham-operated group

2.3.1.5 夜間血壓 5項研究［11-12，16，18-19］報道了夜間收縮壓和夜間舒張壓，各研究間均無統計學異質性（I2值分別為38.5%、20.9%，P值分別為0.164、0.282），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，RDN組較假手術組夜間收縮壓降低3.39 mm Hg〔95%CI（-5.68，-1.11）mm Hg，P＜0.001〕，夜間舒張壓降低1.82 mm Hg〔95%CI（-3.33，-0.32）mm Hg，P=0.017〕，見圖7。

圖7 RDN組與假手術組夜間血壓比較的森林圖Figure 7 Forest plot of comparison of nighttime blood pressure between RDN group and sham-operated group

2.3.2 不良事件發生率 10項研究［10-12，15-21］報道了不良事件發生率，各研究間無統計學異質性（I2=13.4%，P=0.320），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，RDN組與假手術組不良事件發生率比較，差異無統計學意義〔RD=0.02，95%CI（-0.01，0.04），P=0.27〕，見圖8。

圖8 RDN組與假手術組不良事件發生率比較的森林圖Figure 8 Forest plot of comparison of incidence of adverse events between RDN group and sham-operated group

2.3.3 亞組分析 亞組分析結果顯示，在服藥患者中，RDN組較假手術組24 h動態收縮壓降低2.69 mm Hg〔95%CI（-4.59，-0.78）mm Hg，P＜0.001〕；在停藥患者中，RDN組與假手術組24 h動態收縮壓比較，差異無統計學意義〔MD=-2.66，95%CI（-5.79，0.47），P＞0.05〕。在服藥和停藥患者中，RDN組較假手術組24 h動態舒張壓分別降低2.07 mm Hg〔95%CI（-3.23，-0.91）mm Hg，P＜0.001〕、2.16 mm Hg〔95%CI（-3.17，-1.15）mm Hg，P＜0.001〕。

在難治性高血壓患者中，RDN組較假手術組24 h動態收縮壓降低3.02 mm Hg〔95%CI（-5.07，-0.97）mm Hg，P＜0.001〕；在非難治性高血壓患者中，RDN組與假手術組24 h動態收縮壓比較，差異無統計學意義〔MD=-2.27，95%CI（-5.01，0.46），P＞0.05〕。在難治性高血壓和非難治性高血壓患者中，RDN組較假手術組24 h動態舒張壓分別降低2.34 mm Hg〔95%CI（-3.60，-1.08）mm Hg，P＜0.001〕、2.00 mm Hg〔95%CI（-2.95，-1.04）mm Hg，P＜0.001〕。

在使用第一代消融設備的患者中，RDN組與假手術組24 h動態收縮壓比較，差異無統計學意義〔MD=-2.21，95%CI（-4.63，0.22），P＞0.05〕；在使用第二代消融設備的患者中，RDN組較假手術組24 h動態收縮壓降低3.56 mm Hg〔95%CI（-5.02，-2.10）mm Hg，P＜0.001〕。在使用第一代消融設備和第二次消融設備的患者中，RDN組較假手術組24 h動態舒張壓分別降低2.18 mm Hg〔95%CI（-3.88，-0.48）mm Hg，P＜0.001〕、2.14 mm Hg〔95%CI（-3.01，-1.27）mm Hg，P＜0.001〕。

在消融能量為射頻和超聲的患者中，RDN組較假手術組24 h動態收縮壓分別降低3.06 mm Hg〔95%CI（-4.59，-1.53）mm Hg，P＜0.001〕、2.99 mm Hg〔95%CI（-5.07，-0.91）mm Hg，P＜0.001〕；RDN組較假手術組24 h動態舒張壓分別降低2.40 mm Hg〔95%CI（-3.34，-1.47）mm Hg，P＜0.001〕、1.57 mm Hg〔95%CI（-2.88，-0.25）mm Hg，P＜0.001〕。

在腎主動脈消融和腎主動脈+分支消融患者中，RDN組較假手術組24 h動態收縮壓分別降低2.50 mm Hg〔95%CI（-4.06，-0.93）mm Hg，P＜0.001〕、4.45 mm Hg〔95%CI（-6.54，-2.36）mm Hg，P＜0.001〕；RDN組較假手術組24 h動態舒張壓分別降低1.58 mm Hg〔95%CI（-2.53，-0.64）mm Hg，P＜0.001〕、3.28 mm Hg〔95%CI（-4.62，-1.94）mm Hg，P＜0.001〕，見表2。

表2 RDN組與假手術組24 h動態血壓比較的亞組分析結果Table 2 Subgroup analysis results of comparison of 24-hour ambulatory blood pressure between RDN group and sham-operated group

2.4 發表偏倚 漏斗圖分析結果顯示，報道24 h動態收縮壓及24 h動態舒張壓的文獻基本對稱，見圖9。Egger's檢驗結果顯示，報道24 h動態收縮壓及24 h動態舒張壓的文獻不存在發表偏倚（P值分別為0.124、0.538）。

圖9 報道24 h動態收縮壓及24 h動態舒張壓文獻發表偏倚的漏斗圖Figure 9 Funnel plot of publication bias of literature on 24 h dynamic systolic blood pressure and 24 h dynamic diastolic blood pressure

3 討論

3.1 RND治療高血壓的有效性 目前，RND治療高血壓患者的有效性仍存在爭議。近年發表的一篇隨機、盲法、安慰劑對照試驗的系統評價［22］納入了7項研究，共包括1 368例患者，結果顯示，RDN組較假手術組動態收縮壓和動態舒張壓分別降低3.61 mm Hg和1.85 mm Hg，診室收縮壓和診室舒張壓分別降低5.86 mm Hg和3.63 mm Hg。本Meta分析結果顯示，與假手術相比，RDN不僅能降低高血壓患者24 h動態血壓和診室血壓，還能降低患者家庭血壓、日間血壓及夜間血壓，再次為RDN治療高血壓的有效性增添了循證證據。分析RDN治療高血壓的病理生理學機制可能為：腎交感傳出神經被激活后可釋放去甲腎上腺素，去甲腎上腺素通過激活β1-腎上腺素能受體而在腎小球旁細胞水平引起腎素釋放，進而增加腎小管對鈉的重吸收、減少腎血流量、降低腎小球濾過率，同時影響腎素-血管緊張素-醛固酮系統（renin-angiotensin system，RAS），進而引起血壓變化［23-24］。此外，藥物依從性一直是影響高血壓患者治療效果的重要因素之一，有研究者發現，藥物依從性較差的高血壓患者較藥物依從性較好的高血壓患者心血管疾病死亡風險增加了1.6倍［25］。而RDN不存在藥物依從性問題，且有研究報道RDN的降壓作用持續時間長達36個月［26］。

3.2 RND治療高血壓的安全性 ETTEHAD等［4］研究表明，收縮壓每降低10 mm Hg，患者主要不良心血管事件發生風險降低20%，卒中發生風險降低27%，心力衰竭發生風險降低27%，全因死亡風險降低13%。SAKIMA等［27］研究表明，將血壓控制在130/80 mm Hg以下，可降低高血壓患者心血管事件發生風險。TAKAMI等［28］研究表明，將收縮壓控制在140 mm Hg，可使70歲以上患者全因死亡風險降低24%。本研究結果顯示，RDN組與假手術組不良事件發生率比較無統計學差異，提示RDN治療高血壓不會帶來更多的安全性問題。夜間血壓與心力衰竭等心血管疾病發生風險密切相關［29-30］，而口服降壓藥對夜間血壓的影響較小，因此，RDN可能通過降低夜間血壓而降低心血管事件發生率。本Meta分析納入的研究中與RDN有關的不良事件相對較少，可能與本研究隨訪時間均較短（最長6個月）有關。

3.3 本Meta分析亞組分析結果 本Meta分析亞組分析結果表明，在停藥患者中，RDN對24 h動態收縮壓無降低作用，分析原因為隨訪時間短可能會影響RDN的降壓效果評價。本Meta分析納入的3項試驗期間停用降壓藥的試驗中，SPYRAL HTN-OFF MED試驗［20］初步觀察時間為3個月，RADIANCEHTN SOLO試驗［19］和The REINFORCE HTN：REINFORCE試驗［21］觀察時間為2個月。而SPYRAL HTN-ON MED試驗［18］和RADIANCE-HTN SOLO試驗［19］均報道，RDN組術后3～6個月24 h動態血壓降低幅度大于術后1～3個月，提示術后隨訪2～3個月可能會低估RDN的降壓效果。但為了患者安全，停用降壓藥的試驗應盡量縮短結果評估時間。

本Meta分析亞組分析結果表明，在非難治性高血壓、使用第一代消融設備的患者中，RDN對24 h動態收縮壓均無降低作用，分析原因可能為非難治性高血壓患者對降壓藥物相對敏感，除RDN外仍可采用抗高血壓藥物控制血壓，可能對RDN的治療效果產生一定干擾作用。使用第一代消融設備的外科醫生經驗相對不足，且RDN的手術方式、手術設備相對落后等均可能影響術后降壓效果。但使用第二代消融設備的患者24 h動態收縮壓及24 h動態舒張壓降低幅度大于使用第一代消融設備的患者，分析原因可能與第二代消融設備更先進、醫療方案更優化等有關。

本Meta分析亞組分析結果表明，消融能量和消融方式對RDN的24 h動態血壓降低效果沒有影響。RADIOSOUND-HTN試驗［31］結果顯示，腎主動脈超聲組降壓效果優于腎主動脈射頻組，但腎主動脈+分支超聲組與腎主動脈+分支射頻組的降壓效果相當，分析原因可能與射頻及超聲能量的作用深度及交感神經在腎動脈周圍的分布不同有關。因此，使用創傷性更小的超聲進行RDN是否能更有效地降低血壓仍有待進一步研究證實。PEKARSKIY等［32］研究表明，應用于遠端分支的RDN較應用于腎動脈的RDN的降壓效果更明顯。本Meta分析亞組分析結果顯示，在腎主動脈消融和腎主動脈+分支消融患者中，RDN組較假手術組24 h動態收縮壓分別降低2.50 mm Hg、4.45 mm Hg，表明腎主動脈+分支消融較單純腎主動脈消融的降壓效果更好。

3.4 本研究局限性 本Meta分析納入的10項研究的偏倚風險普遍較低，除診室血壓外，報道其他結局指標的研究間均無統計學異質性，提示本Meta分析結果相對可靠。但本Meta分析仍存在一定不足：（1）納入的10項研究均為英文文獻，納入人群來自歐美及日韓等國家；（2）納入試驗的隨訪時間較短（2～6個月），無法評價RDN治療高血壓的長期有效性及安全性；（3）2項試驗［18，21］中途停止，其結局指標的可信度相對較差。因此，本Meta分析結果仍有待大樣本量、高質量研究進一步證實。

綜上所述，與假手術相比，RDN能有效降低高血壓患者24 h動態血壓、診室血壓、家庭血壓、日間血壓及夜間血壓，且未增加不良事件發生風險。但在試驗期間停用抗高血壓藥物、非難治性高血壓或使用第一代消融設備的高血壓患者中，RDN對其24 h動態收縮壓無明顯降低作用。

作者貢獻：羅厚麗、馮健進行文章的構思與設計；張彥標、李先慧、薛剛進行研究的實施與可行性分析；羅厚麗、馮健、黃茜、游爽進行數據收集、整理、分析；羅厚麗、薛剛、黃茜、董鴻斐進行結果分析與解釋；羅厚麗、馮健、黃波負責撰寫、修訂論文；黃波負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。