顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊的研究進(jìn)展

薛麗麗，王靈杰，石彩云，張華

動(dòng)脈粥樣硬化是脂質(zhì)、炎性細(xì)胞及血管壁斑塊中纖維成分逐漸積累的結(jié)果，是大多數(shù)心腦血管疾病最主要的病因［1］。動(dòng)脈粥樣硬化作為一種全身性疾病，常累及多個(gè)血管床，顱內(nèi)動(dòng)脈和顱外動(dòng)脈同時(shí)存在粥樣硬化斑塊在亞洲人群中很常見，其發(fā)生率為18.0%～77.6%［2-7］。若閉塞血管近端管腔同時(shí)存在重度狹窄（70%～99%）或閉塞稱為串聯(lián)病變［8］，其在前循環(huán)中表現(xiàn)為頸內(nèi)動(dòng)脈重度狹窄或閉塞合并同側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈末端、大腦中動(dòng)脈或大腦前動(dòng)脈閉塞。顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊的主要診斷依據(jù)是影像學(xué)檢查評(píng)估管腔狹窄程度和檢出易損斑塊。易損斑塊指發(fā)展迅速和較易變成血栓的斑塊，此類斑塊通常具有薄和/或破裂的纖維帽、大脂質(zhì)壞死核心（lipid-rich necrotic core，LRNC）、斑塊表面潰瘍、血栓形成、斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrage，IPH）、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、新生血管形成等病理特點(diǎn)［9］。越來越多的研究表明，相對(duì)于單一病變，顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊會(huì)增加腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、造成更嚴(yán)重的損傷［10-13］，尤其是合并顱內(nèi)外動(dòng)脈串聯(lián)病變的急性缺血性腦卒中患者，其靜脈溶栓治療血管再通率和早期功能改善率均較低［14］。而了解顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊的影像學(xué)特征及其與腦血管疾病的相關(guān)性，對(duì)腦血管疾病防治具有重要意義，因此，本文對(duì)顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊的影像學(xué)診斷方法

影像學(xué)檢查是顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊最重要的診斷方法，傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查技術(shù)如經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler，TCD）、計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（computed tomography angiography，CTA）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）均可有效顯示病變血管的狹窄程度［15-17］。DSA是評(píng)價(jià)管腔狹窄程度的金標(biāo)準(zhǔn)，但由于其有創(chuàng)性及有造成腦栓塞的風(fēng)險(xiǎn)等，常不作為臨床一線診斷方法。頸動(dòng)脈管腔狹窄程度測(cè)量方法有北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜切除試驗(yàn)（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）的方法、歐洲頸動(dòng)脈手術(shù)試驗(yàn)（European Carotid Surgery Trial，ECST）的方法和頸總動(dòng)脈（common carotid，CC）法［18-20］，目前比較公認(rèn)的方法是華法林、阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的隨機(jī)對(duì)照研究（the Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease Study，WASID）公布的方法［21］。

頭頸動(dòng)脈管腔常存在正性重構(gòu)的情況，而單純?cè)u(píng)價(jià)管腔狹窄程度常低估動(dòng)脈粥樣硬化病變嚴(yán)重程度，因此，多項(xiàng)指南提示應(yīng)關(guān)注斑塊性質(zhì)［22-24］。高分辨率磁共振成像（high resolution magnetic resonance imaging，HRMRI）不僅可以清晰顯示纖維帽、LRNC大小及IPH等斑塊內(nèi)成分，還可以識(shí)別斑塊強(qiáng)化程度及管壁重構(gòu)狀態(tài)，與組織病理學(xué)檢查結(jié)果高度一致，且可重復(fù)性操作，是目前比較適合用于檢測(cè)斑塊易損性特征的成像技術(shù)［25-26］。雖然超聲及CT成像技術(shù)也可以發(fā)現(xiàn)斑塊易損性特征的部分信息，如超聲及CTA可檢測(cè)和量化斑塊內(nèi)新生血管數(shù)量［27-28］，但其評(píng)估價(jià)值不及HRMRI［29-31］。近年來，分子影像學(xué)、血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層掃描檢查技術(shù)也被許多機(jī)構(gòu)作為傳統(tǒng)影像學(xué)檢查的補(bǔ)充，其可以在分子水平檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)展情況以及不穩(wěn)定斑塊，發(fā)現(xiàn)斑塊炎癥、新生血管形成等重要血管壁信息［32-34］。然而，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊是多個(gè)病理生理機(jī)制作用的結(jié)果，僅憑一種影像學(xué)檢查或一種征象預(yù)測(cè)腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)并不可靠，多模態(tài)、多種影像學(xué)檢查結(jié)合有助于腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分層。

2 顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊特征與腦血管疾病的相關(guān)性

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊主要通過斑塊造成管腔狹窄或阻塞及斑塊破裂兩種形式引起腦血管事件（一個(gè)或多個(gè)部位的缺血性腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作），通常表現(xiàn)為突發(fā)的、與動(dòng)脈供血區(qū)相對(duì)應(yīng)的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀［15］。

2.1 斑塊狹窄與腦血管疾病的相關(guān)性 既往有多項(xiàng)研究分析了顱內(nèi)外動(dòng)脈并存斑塊狹窄對(duì)腦血管疾病的影響，其中一項(xiàng)基于香港人群的研究顯示，癥狀性顱內(nèi)外動(dòng)脈并存斑塊狹窄患者5年累積死亡率、卒中復(fù)發(fā)率和不良結(jié)局發(fā)生率分別為31%、41%和51%［4］。MAN等［35］研究證實(shí)，伴有顱內(nèi)外動(dòng)脈并存斑塊狹窄的缺血性腦卒中患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差，發(fā)生血管事件或死亡的風(fēng)險(xiǎn)較高。HOSHINO等［36］研究報(bào)道，有明顯顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊狹窄的患者合并顱外動(dòng)脈斑塊狹窄時(shí)不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)從9.0%增加至23.4%。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)，一些預(yù)后良好的腦血管疾病如短暫性腦缺血發(fā)作、短暫性腦梗死癥狀、磁共振彌散加權(quán)成像陰性的缺血性腦卒中患者，合并顱內(nèi)外動(dòng)脈并存斑塊狹窄時(shí)，其卒中復(fù)發(fā)及復(fù)合血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高［37-38］。由此可見，顱內(nèi)外動(dòng)脈并存斑塊狹窄可能嚴(yán)重影響腦血管疾病的發(fā)生及患者預(yù)后。雖然已有研究提示，顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊狹窄與顱外動(dòng)脈斑塊狹窄間存在相關(guān)關(guān)系［11，39］，但具體機(jī)制并不明確。

2.2 斑塊鈣化與腦血管疾病的相關(guān)性 作為系統(tǒng)性動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的標(biāo)志，斑塊鈣化與腦卒中密切相關(guān)［40-41］，盡管斑塊鈣化在斑塊易損性中的作用是矛盾的，但越來越多的證據(jù)發(fā)現(xiàn)，斑塊鈣化的類型、數(shù)量和位置均與IPH密切相關(guān)［42-43］，斑塊外周薄鈣化可能是血管外膜慢性炎癥的標(biāo)志［41］，這表明斑塊鈣化在斑塊易損性中起著重要的作用。一項(xiàng)基于中國(guó)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（CARE-Ⅱ）數(shù)據(jù)的研究探討了顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化與同側(cè)急性腦梗死的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊狹窄合并斑塊鈣化與同側(cè)急性腦梗死相關(guān)［44］。國(guó)內(nèi)外對(duì)于顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊鈣化與腦血管疾病相關(guān)性的報(bào)道少，故斑塊鈣化對(duì)腦血管疾病的影響仍需要更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.3 斑塊LRNC與腦血管疾病的相關(guān)性 LRNC是易損斑塊的重要特征，既往研究表明，斑塊LRNC與卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，特別是當(dāng)LRNC占比＞40%（LRNC占比=LRNC面積/壁面積×100%）時(shí)，斑塊更容易出現(xiàn)纖維帽破裂和IPH［45-46］。LI等［13］采用心血管磁共振對(duì)2周內(nèi)有前循環(huán)系統(tǒng)癥狀的患者進(jìn)行顱內(nèi)外動(dòng)脈成像，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊狹窄合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊狹窄合并顱外頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊LRNC與血管事件相關(guān)。CARE-Ⅱ研究表明，顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊狹窄合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊LRNC與同側(cè)急性腦梗死相關(guān)［44］。顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊狹窄合并頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊LRNC可能代表顱內(nèi)動(dòng)脈和顱外頸動(dòng)脈均存在易損斑塊。研究表明，頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊LRNC與同側(cè)腦缺血事件相關(guān)［47］，但LI等［13］研究提出，這些并存粥樣硬化斑塊的顱內(nèi)外動(dòng)脈不一定與腦血管疾病同側(cè)，提示未來研究可能需要分析不同側(cè)別顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊的特征及其與腦血管疾病的相關(guān)性。

2.4 IPH與腦血管疾病的相關(guān)性 IPH是易損斑塊的關(guān)鍵特征之一，其具體的病理生理機(jī)制尚不明確，主要是粥樣硬化斑塊增大引起組織缺氧，刺激新生血管形成，而新生血管的滲漏可形成IPH［48］。Meta分析結(jié)果顯示，無論是否出現(xiàn)臨床癥狀，IPH均與患者未來的卒中風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)［49］。然而，LI等［13］研究結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)動(dòng)脈斑塊狹窄合并頸動(dòng)脈IPH與隨后的血管事件相關(guān)。XU等［12］在探討顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊特征時(shí)并未發(fā)現(xiàn)易損斑塊特征（斑塊鈣化、LRNC、IPH）與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)。

易損斑塊特征與腦血管疾病相關(guān)性的研究結(jié)果存在差異，一方面可能因?yàn)檠芯康臉颖玖啃〖把芯咳巳旱漠愘|(zhì)性，另一方面可能是顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊分布、易損性特征不同所致。既往研究報(bào)道，相較于顱外動(dòng)脈，顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊發(fā)生率低、斑塊LRNC少見，但I(xiàn)PH發(fā)生率高、血管狹窄程度更嚴(yán)重［50］，且IPH多見于后循環(huán)［51］，而目前已發(fā)表的研究多針對(duì)前循環(huán)血管。但顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊分布特點(diǎn)尚不清楚，易損斑塊特征差異也缺乏研究證據(jù)。除此之外，動(dòng)脈粥樣硬化病變?cè)诓煌瑐?cè)別的顱內(nèi)外動(dòng)脈間復(fù)雜的關(guān)聯(lián)也可能是影響研究結(jié)果的原因之一。有研究報(bào)道，在癥狀性腦血管疾病中，存在斑塊易損性特征（IPH、薄和/或破裂的纖維帽等）的左側(cè)顱外頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與同側(cè)大腦中動(dòng)脈斑塊狹窄相關(guān)，但在右側(cè)并未發(fā)現(xiàn)這種關(guān)聯(lián)［52］，提示促進(jìn)雙側(cè)顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊進(jìn)展的因素可能不同。由此可見，顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊易損性特征對(duì)腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值有待進(jìn)一步明確。

2.5 斑塊強(qiáng)化與腦血管疾病的相關(guān)性 多項(xiàng)研究報(bào)道，顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊強(qiáng)化與腦血管事件相關(guān)［53-56］，有學(xué)者認(rèn)為，斑塊強(qiáng)化可能是血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)的標(biāo)志，而炎癥引起的內(nèi)皮屏障是斑塊強(qiáng)化的主要原因［57］。CUI等［58］在調(diào)整了血管狹窄程度、IPH和傳統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，多區(qū)域頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊強(qiáng)化程度對(duì)急性腦梗死的預(yù)測(cè)效能較單一區(qū)域頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊好，但由于該研究為橫斷面研究，并不能明確斑塊強(qiáng)化對(duì)未來腦血管疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值。斑塊強(qiáng)化程度在疾病不同時(shí)期的變化也存在爭(zhēng)議，有學(xué)者認(rèn)為，斑塊強(qiáng)化程度可反映不穩(wěn)定粥樣硬化斑塊的動(dòng)態(tài)演變情況，急性腦卒中早期癥狀性粥樣硬化斑塊明顯強(qiáng)化，但隨著發(fā)病時(shí)間延長(zhǎng)斑塊強(qiáng)化程度減弱［59-60］；然而，也有研究者認(rèn)為疾病后期粥樣硬化斑塊仍存在持續(xù)強(qiáng)化［61］。多區(qū)域動(dòng)脈粥樣硬化斑塊強(qiáng)化程度可能反映動(dòng)脈粥樣硬化新生血管形成情況或總的炎癥負(fù)擔(dān)。未來，通過分子影像學(xué)、血管內(nèi)超聲、光學(xué)相干斷層掃描檢查技術(shù)對(duì)粥樣硬化斑塊炎癥的準(zhǔn)確評(píng)估有望明確顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊強(qiáng)化與腦血管疾病的相關(guān)性。

3 小結(jié)

綜上所述，顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊在亞洲人群中常見，諸多研究表明顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊增加了動(dòng)脈粥樣硬化疾病負(fù)荷、腦血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，雖然顱內(nèi)外動(dòng)脈并存粥樣硬化斑塊易損性特征與腦血管疾病的相關(guān)性尚存在爭(zhēng)議，但積極推動(dòng)多血管床斑塊研究對(duì)心腦血管疾病防治具有重要意義。未來需要覆蓋整個(gè)頭頸部的快速、簡(jiǎn)便的成像技術(shù)來確定多血管床斑塊及狹窄的存在、評(píng)估斑塊易損性特征，多模態(tài)影像學(xué)技術(shù)結(jié)合臨床表現(xiàn)、分子生物學(xué)將有助于精準(zhǔn)診斷和預(yù)測(cè)嚴(yán)重血管事件的發(fā)生。

作者貢獻(xiàn)：薛麗麗、王靈杰、石彩云進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析，文獻(xiàn)/資料收集、整理，論文的修訂；薛麗麗撰寫論文；張華負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。