維持性血液透析患者發生肺動脈高壓的危險因素分析

許嶸，呂文律，曹學森，余金波，沈波，許佳瑞，徐辰祺，丁小強，鄒建洲，李正紅

肺動脈高壓（pulmonary arterial hypertension，PAH）是維持性血液透析（maintained hemodialysis，MHD）患者常見且嚴重的心血管并發癥［1］，文獻報道其患病率為33%～40%［2-3］。研究表明，PAH是MHD患者心血管死亡和全因死亡的獨立危險因素［2］。然而，MHD患者發生PAH的病因目前尚未明確，可能與內皮功能紊亂、血管鈣化、心臟舒張功能減退、炎癥反應及免疫紊亂等有關［4］。本研究旨在探究MHD患者發生PAH的危險因素，以期為臨床防治PAH提供干預策略。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2012年11月至2021年3月在復旦大學附屬中山醫院血液透析中心治療的MHD患者335例。納入標準：（1）年齡≥18周歲；（2）透析齡≥6個月［5］；（3）透析頻率為4 h/次，3次/周。排除標準：（1）有惡性腫瘤史患者；（2）有慢性傳染病史患者；（3）腎移植患者；（4）有血液系統疾病患者；（5）近3個月內服用過免疫抑制劑患者；（6）近期發生急性感染患者；（7）合并可能引起PAH的疾病（先天性心臟病、慢性阻塞性肺疾病、系統性紅斑狼瘡等）患者；（8）血液透析前有明確的PAH、肺栓塞、肺動脈狹窄等肺部疾病史患者；（9）有心臟瓣膜病、風濕性心臟病等心血管疾病史患者；（10）特發性、家族性PAH患者；（11）活動性結核患者；（12）近期行手術治療、輸血治療患者；（13）合并甲狀腺疾病以及長期應用引起肺動脈壓增高的藥物患者。本研究經復旦大學附屬中山醫院倫理委員會審核批準（B2021-067R）。所有患者簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 （1）PAH發生情況及一般資料。使用連續多普勒超聲心動圖檢查評估患者PAH發生情況，以肺動脈收縮壓（pulmonary arterial systolic pressure，PASP）＞35 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）為發生PAH，根據PAH發生情況，將患者分為PAH組和非PAH組［6］。收集患者一般資料，包括性別、年齡、BMI、透析齡、血管通路類型、透析間期體質量增長率（透析間期體質量增長量與干體質量的比值）、血壓（記錄患者透析前的血壓，并連續隨訪3個月，取其平均值）、合并高血壓情況、合并糖尿病情況、尿素清除指數（urea clearance index，Kt/V）。（2）實驗室檢查指標。于透析前檢測患者N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血尿素氮、血肌酐、血白蛋白、血鈣、血磷、血鎂、超敏C反應蛋白、血紅蛋白、紅細胞分布寬度（redcell distribution width，RDW）、血甲狀旁腺激素、血β2微球蛋白、鐵蛋白、CD4+T淋巴細胞占比、CD8+T淋巴細胞占比、IL-1、IL-2R、IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）。采用電化學發光法檢測NT-proBNP，采用HITCH-7080全自動生化分析儀檢測血生化指標，采用自動化學發光免疫法檢測血甲狀旁腺激素，采用流式細胞術檢測CD4+、CD8+T淋巴細胞占比，采用化學發光定量檢測法檢測IL-1、IL-2R、IL-6、IL-8、TNF-α。（3）超聲心動圖檢查結果。由本院心臟超聲科醫生采用彩色多普勒超聲心動儀完成超聲心動圖檢查。所有超聲心動圖檢查于血液透析后完成，記錄患者左心房內徑、左心室舒張末期內徑、主動脈根部內徑、左心室收縮末期內徑、室間隔厚度、左心室后壁厚度、左心室射血分數。

1.3 統計學方法 采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布計量資料以〔M（P25，P75）〕表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；采用多因素Logistic回歸分析探討MHD患者發生PAH的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PAH發生情況及一般資料 本研究共有129例患者發生PAH。兩組性別、年齡、BMI、透析齡、血管通路類型、收縮壓、舒張壓、合并高血壓者占比、合并糖尿病者占比、Kt/V比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；PAH組透析間期體質量增長率高于非PAH組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

2.2 實驗室檢查指標和超聲心動圖檢查結果 兩組血尿素氮、血肌酐、血白蛋白、血磷、血鎂、超敏C反應蛋白、血甲狀旁腺激素、血β2微球蛋白、鐵蛋白、CD4+T淋巴細胞占比、CD8+T淋巴細胞占比、IL-1、IL-2R、IL-6、IL-8、主動脈根部內徑、室間隔厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。PAH組NT-proBNP、TNF-α高于非PAH組，RDW、左心房內徑、左心室舒張末期內徑、左心室收縮末期內徑、左心室后壁厚度大于非PAH組，血鈣、血紅蛋白、左心室射血分數低于非PAH組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組實驗室檢查指標、超聲心動圖檢查結果比較Table 2 Comparison of laboratory examination indexes and echocardiography results between the two groups

2.3 MHD患者發生PAH影響因素的多因素Logisitic回歸分析 以表1、2中P＜0.1的變量為自變量（賦值：實測值），以MHD患者是否發生PHA為因變量（賦值：是=1，否=0），進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示，NT-proBNP升高、血鈣降低、RDW增大和TNF-α升高是MHD患者發生PAH的獨立危險因素（P＜0.05），見表3。

表3 MHD患者發生PAH影響因素的多因素Logistic回歸分析Talbe 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of PAH in MHD patients

3 討論

PAH是以肺循環阻力進行性增加為特點的肺小動脈疾病，是導致右心功能衰竭的主要原因。研究表明，合并PAH的MHD患者心血管疾病死亡及全因死亡風險明顯增加［7-8］。肺動脈壓長期持續升高可導致肺血管結構改變以及不同程度的右心室功能障礙，目前尚無可治愈的手段。因此，預防PAH的發生發展是改善MHD患者預后的關鍵。有研究表明，MHD患者發生PAH可能與年齡、透析齡、血管通路類型、內皮功能紊亂、骨礦物質代謝紊亂所致的血管鈣化、容量超負荷、炎癥和氧化應激增加、心臟收縮和舒張功能減退等相關［9-10］。盡管國內外探索MHD患者并發PAH影響因素的研究逐漸增多，但由于研究人群、研究類型、PAH診斷界值等方面差異較大，PAH的發病機制及影響因素仍存在較多爭議。

本研究結果顯示，MHD患者PAH發生率為38.5%（129/335），與既往研究報道的33%～40%［2-3］相符。既往研究結果顯示，合并PAH的MHD患者年齡、透析齡大于未合并PAH的MHD患者，收縮壓高于未合并PAH的MHD患者［11-12］。本研究結果顯示，非PAH組和PAH組年齡、透析齡、收縮壓、舒張壓比較無統計學差異，這可能與本研究為單中心研究，且樣本量較小有關，也提示PAH與MHD患者年齡、透析齡及血壓之間的關系還有待更多研究證實。

本研究多因素Logistic回歸分析結果顯示，NT-proBNP升高是MHD患者發生PAH的獨立危險因素。容量超負荷是導致PAH的主要原因之一［9］，而MHD患者急性或慢性容量超負荷均可導致腦鈉肽（brainnatriuretic peptide，BNP）或者NT-proBNP升高。近年研究表明，MHD患者PASP與血NT-proBNP相關［13］，容量超負荷可能導致慢性肺充血，進而直接引起肺損傷，從而引發PAH。陳新河等［14］研究發現，下調干體質量，改善容量超負荷狀態可以有效降低PASP。

相關研究結果顯示，MHD患者骨礦物質和鈣磷代謝紊亂可能參與了PAH的發生［15］。鈣可以異位沉積于肺血管，導致肺動脈鈣化、血管僵硬度增加，增加肺循環阻力，從而形成PAH。LI等［1］研究發現，終末期腎臟病患者肺動脈壓與血鈣水平呈負相關。本研究結果顯示，血鈣降低是MHD患者發生PAH的獨立危險因素。由此推測早期發現并干預鈣磷代謝紊亂有助于減少和延緩MHD患者發生PAH。

本研究結果還顯示，RDW增大是MHD患者發生PAH的獨立危險因素，與沈燕等［16］研究結果相似。LU等［17］研究也表明，慢性腎臟病患者RDW增大與心血管不良事件密切相關。分析原因可能與RDW增大與腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、營養不良和內皮功能紊亂等有關［18］。

陳榮毅等［5］研究結果顯示，透析患者外周血CD+8T淋巴細胞占比下降與PAH的發生獨立相關。而AUSTIN等［19］在特發性PAH研究中發現，PAH與外周血CD4+T淋巴細胞占比和CD8+T淋巴細胞占比無關，而與活化的效應CD8+T淋巴細胞（CD45RA+CCR7-CD8+T淋巴細胞）占比升高相關。TNF-α是由巨噬細胞和單核細胞產生的促炎細胞因子。近年有研究提示，肺血管的微炎癥反應可能參與了PAH的發生發展［5，20］。動物及細胞實驗顯示，肺動脈管壁中及周圍活化的CD8+T淋巴細胞分泌的TNF-α可使肺動脈平滑肌細胞凋亡減少，從而引發PAH［20］。本研究結果顯示，兩組CD4+、CD8+T淋巴細胞占比比較，差異無統計學意義，但PAH組TNF-α高于非PAH組，且多因素Logisitc回歸分析結果顯示TNF-α升高是MHD患者發生PAH的獨立危險因素，與AUSTIN等［19］研究結果相似，提示PAH的形成與外周血CD4+、CD8+T淋巴細胞占比的改變無關，而與外周血活化的效應CD8+T淋巴細胞（CD45RA+CCR7-CD8+T淋巴細胞）占比升高導致的TNF-α分泌增加相關。

綜上所述，NT-proBNP升高、血鈣降低、RDW增大和TNF-α升高是MHD患者發生PAH的獨立危險因素，對MHD患者進行定期檢查、評估，并早期干預容量超負荷狀態，調節鈣磷代謝紊亂，改善營養狀況及微炎癥狀態，有助于減少PAH的發生。但本研究為單中心研究，且樣本量小、數據不夠完善（缺乏患者動脈血氣分析、肺功能檢查結果）等，未來需要多中心、大樣本量、前瞻性研究進一步驗證本研究結論。

作者貢獻：許嶸進行文章的構思與設計、資料收集，撰寫論文；鄒建洲進行研究的實施與可行性分析；呂文律、曹學森、沈波、許佳瑞、徐辰祺進行資料整理；許嶸、余金波進行統計學處理；鄒建洲、李正紅進行論文的修訂，負責文章的質量控制及審校；許嶸、李正紅對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。