基于21個隊列研究的中國缺血性腦卒中患者復發風險預測模型構建與驗證

張倩，魏朝潔，黃宏汰，阮貞，龐舒嫻，汪莉

中國國家卒中登記（China National Stroke Registry，CNSR）研究通過調查既往發生缺血性腦卒中（ischemic stroke，IS）的患者發現，60%的首次發病患者存在復發風險［1］，且首次發病后6個月是復發風險最高的時期［2-4］。因此，采用適宜的方法評估患者的復發風險，并對其復發危險因素進行干預，對降低IS復發率、致殘率等具有重要臨床價值［5］。目前用于預測IS復發風險的常用工具主要為Essen卒中風險評估量表、卒中預測工具Ⅱ（Stroke Prognostic InstrumentⅡ，SPI-Ⅱ）、ABCD評分系統等，但其均是基于國外人群研發的［6］。中國人與歐美人在種族、體質以及卒中危險因素方面可能存在差異，且隨著我國生活方式的改變，卒中患者有年輕化的趨勢，各危險因素的賦分權重是否合理尚待證實［7］。國內有學者采用病例對照研究或隊列研究的方法構建IS復發的預測模型［8-10］，但其多為小樣本量、小范圍研究，多數研究的代表性有限，在實際應用中指導意義不大。而基于高質量的隊列研究及Meta分析結果建立預測模型可避免數據缺失，又可以保證充足的樣本量，彌補回歸模型的不穩定性。因此，本研究檢索相關隊列研究，對其進行Meta分析以確定中國IS患者復發影響因素，并基于上述影響因素構建中國IS患者復發風險預測模型，以期為臨床醫護人員篩選、管理IS復發高危患者提供循證證據支持。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為中國人群且年齡≥18歲的首次發病的IS患者，有明確的診斷標準；（2）研究類型為隊列研究；（3）已發表的全文中、英文文獻；（4）IS復發影響因素的定義明確（采用通用定義），可與其他文獻數據直接合并或經轉換后合并；（5）研究結果至少有1個影響因素且能獲取其RR值及95%CI。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）未通過質量評價的文獻；（3）未提供完整數據，與第一作者或通信作者聯系后仍無法獲取完整數據的文獻。

1.1.2 文獻檢索策略 計算機檢索中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普網、萬方數據知識服務平臺、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library公開發表的關于IS患者復發影響因素的文獻，檢索時限為2012年1月至2022年1月，并手動檢索相應參考文獻。采用主題詞與自由詞結合的形式進行檢索。英文檢索詞為：“Stroke/Cerebrovascular Accident*/Brain Vascular Accident*/Apoplexy”“Recurrence/Recrudescence*/Relapse*”“Risk Factors/Risk Factor/Relevant Factor*/Influence Factor*”，中文檢索詞為：“卒中/中風/腦血管意外/腦梗死/腦缺血/腦血管病變”“復發/再發作/疾病復發”“危險因素/相關因素/影響因素”。

1.1.3 文獻篩選、資料提取和文獻質量評價 將檢索到的文獻導入Note Express以剔除重復文獻；由2名具有循證護理學習經驗的研究者獨自瀏覽文獻標題和摘要進行初篩，排除無關及不可利用的文獻；之后下載初篩合格的文獻，細讀全文進行復篩，排除不合格文獻；對于存在分歧的文獻，經過討論后由第3名研究者做最后決策。制定文獻資料提取表，由1名研究者提取文獻資料，另1名研究者進行核對，提取內容包括第一作者、發表年份、地區、研究類型、樣本量、性別、年齡、隨訪時間、影響因素。采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［11］評價文獻質量，NOS主要從研究對象的選擇、組間可比性以及結果測量3個維度、8個條目對文獻質量進行評價，共計9分，評分越高表示文獻質量越高，總分＞5分可認為是高質量文獻。本研究選取NOS評分＞5分的文獻。

1.2 中國IS患者復發風險預測模型的構建與驗證

1.2.1 中國IS患者復發風險預測模型的構建 首先，根據Meta分析結果，選擇所有影響因素并提取其合并RR值；然后，根據合并RR值及其95%CI計算各影響因素的β，計算公式：β=ln（RR）；接著，取β乘以10的近似數并保留1位小數（0～0.2保留為0，0.3～0.7保留為0.5，0.8～0.9保留為1.0），得出各影響因素的分值，制作中國IS患者復發風險評分表，其總分為各影響因素評分之和；最后，根據中國IS患者復發風險評分表總分計算IS患者復發概率。

1.2.2 中國IS患者復發風險預測模型的驗證 回顧性選取2021年3月至2022年3月南寧市第二人民醫院收治的IS患者348例作為驗證集。納入標準：（1）年齡≥18歲；（2）首次發病，且符合IS的診斷標準［12］；（3）隨訪時間＞6個月。排除標準：（1）臨床資料不完整者；（2）失訪者；（3）其他原因導致死亡者。收集患者復發的可能影響因素，包括：年齡、性別、規律運動（運動≥3次/周、≥30 min/次定義為規律運動）情況、飲酒情況、吸煙情況、高血壓發生情況、糖尿病發生情況、冠心病發生情況、心房顫動發生情況、短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）發生情況、高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）發生情況、抗血栓治療（出院后遵醫囑服用抗血栓藥物）情況。本研究已通過南寧市第二人民醫院醫學倫理會審查（編號：Y2022110）。使用驗證集檢驗中國IS患者復發風險預測模型的預測效能。

1.3 統計學方法 運用Stata 20.0軟件進行Meta分析。Meta分析時若文獻數量過少，得到的合并結果不可靠，因此本研究原則上只納入合并文獻數量≥4篇的影響因素。以RR值為效應指標，計算合并RR值及其95%CI。采用Q檢驗和I2檢驗評估納入文獻的統計學異質性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文獻間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文獻間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。采用Z檢驗判定Meta分析的合并RR值是否有統計學意義。采用Begg's檢驗和Egger's檢驗分析報道IS患者復發影響因素的文獻的發表偏倚。采用ROC曲線、Hosmer-Lemeshow檢驗、校準曲線評估中國IS患者復發風險預測模型預測驗證集IS患者復發的效能。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索到8 807篇文獻，根據納入與排除標準，最終共納入21篇文獻［13-33］，共涉及30 299例IS患者，其中病例組（IS復發）3 343例（IS復發率為11.07%），對照組（IS未復發）26 956例；男19 401例，女10 898例；隨訪時間6～72個月。文獻篩選流程見圖1，納入文獻的基本特征及NOS評分見表1。

表1 納入文獻的基本特征及NOS評分Table 1 Basic features and NOS score of the involved literature

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 Meta分析結果 31個影響因素中，16個影響因素的合并文獻數量＜4篇，但本研究組認為BMI和HHcy與IS復發相關性較大，考慮到臨床適用性將其納入Meta分析中。Meta分析結果顯示，年齡≥60歲、飲酒、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、TIA、HHcy是IS患者復發的危險因素，規律運動、抗血栓治療是IS患者復發的保護因素（P＜0.05），見表2。

表2 IS患者復發影響因素的Meta分析結果Table 2 Results of meta-analysis of influencing factors of relapse in IS patients

2.3 發表偏倚 Begg's檢驗和Egger's檢驗結果顯示，報道IS患者復發影響因素的文獻無發表偏倚（P值均＞0.05），見表3。

表3 報道IS患者復發影響因素的文獻發表偏倚分析結果Table 3 Results of publication bias analysis of literature reproting influencing factors of recurrence in IS patients

2.4 中國IS患者復發風險預測模型的構建 根據Meta分析結果，計算年齡≥60歲、規律運動、飲酒、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、TIA、HHcy、抗血栓治療的β，分別為0.20、-0.33、0.24、0.13、0.10、0.26、0.36、0.32、0.27、0.62、-0.09，然后構建中國IS患者復發風險預測模型，見表4、圖2。

圖2 中國IS患者復發風險預測概率Figure 2 Prediction probability of recurrence risk of IS patients in China

表4 中國IS患者復發風險評分表Table 4 Recurrence risk scale for IS patients in China

2.5 中國IS患者復發風險預測模型的驗證 驗證集348例IS患者年齡（64.6±11.9）歲；其中男244例，女104例；規律運動130例；飲酒80例；吸煙96例；高血壓210例；糖尿病60例；冠心病32例；心房顫動6例；TIA 12例；HHcy 112例；抗血栓治療310例；隨訪時間6～30個月。中國IS患者復發風險預測模型預測驗證集IS患者復發的AUC為0.909〔95%CI（0.838，0.980）〕，見圖3。Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示，χ2=9.892，P=0.195。校準曲線分析結果顯示，中國IS患者復發風險預測模型預測驗證集IS患者的復發率與實際復發率基本相符，見圖4。

圖3 中國IS患者復發風險預測模型預測驗證集IS患者復發的ROC曲線Figure 3 ROC curve of risk prediction model for recurrence of IS patients in China for predicting the recurrence of IS patients in validation set

圖4 中國IS患者復發風險預測模型預測驗證集IS患者復發的校準曲線Figure 4 Calibration curve of risk prediction model for recurrence of IS patients in China for predicting the recurrence of IS patients in validation set

3 討論

25%～30%的腦卒中患者為復發性腦卒中，且與首次發病相比，復發性腦卒中致殘性、致死性更強，治療費用也更多［34］。風險預測模型可以幫助醫護人員評估患者當前的健康狀態及未來患有某種疾病的風險［35］，IS復發風險預測模型可以識別IS復發的高危人群，對于及早采取有效的干預措施、實現IS的二級預防具有重要意義。目前，除了傳統的風險預測模型如Cox比例風險回歸模型和Logistic回歸模型，新興的預測模型如人工神經網絡、支持向量機（support vector machine，SVM）、決策樹算法、匯集隊列風險方程（pooled cohort risk equation，PCRE）等也日益涌現。譚英等［36］、周怡茉［37］研究發現，上述新興的預測模型均存在不同的優、缺點，其中人工神經網絡模型相較于傳統統計模型對資料分布形式的要求嚴苛，對資料利用度高，能夠較好地擬合數據，但缺乏變量的輸入準入和剔除原則；PCRE模型需經過較為繁瑣的運算才能得到結果，因此使用的便捷性較差。目前常用的Essen量表、SPI-Ⅱ均是基于國外人群研發的評估工具，且只包含臨床預測因子，方便醫護人員對患者進行迅速評估，具有操作簡單、評估指標容易獲得的優點，但是沒有考慮患者生活方式、二級預防用藥等其他腦卒中復發的獨立預測因子［6］。因而本研究遵循科學易用、證據充分的原則，將循證和臨床相結合，篩選適宜的IS復發影響因素，并在此基礎上構建中國IS患者復發風險預測模型。

目前關于IS復發危險因素的隊列研究的樣本量差異較大，且研究結果并不完全一致。而將多個同質研究定量合并，可擴大樣本量，提高統計效能及估計效應值的精確度，增強研究結果的客觀性和可靠性［38］。本研究檢索IS患者復發影響因素相關隊列研究，并對其進行Meta分析，結果顯示，年齡≥60歲、飲酒、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、TIA、HHcy是IS患者復發的危險因素，規律運動、抗血栓治療是IS患者復發的保護因素。王偉英等［39］研究顯示，年齡≥60歲是IS患者復發的危險因素，本研究結果與之一致。隨著年齡增長，老年患者動脈內膜長期受到各種因素影響，加速了動脈硬化和斑塊的形成，從而增加IS復發風險。不良生活方式與IS復發的關系十分密切，吸煙、飲酒均可增加IS患者復發率。香煙煙霧可通過血管內膜誘發氧化應激反應，從而導致血管內皮功能障礙，促進動脈粥樣硬化，可能導致IS復發［40-41］。研究表明，少量飲酒具有抗氧化、保護神經元的作用，但過量飲酒會導致高血壓、血液高凝、心律失常及血管內皮細胞損傷，從而增加IS復發風險［42］，因此《2018年美國心臟協會/美國卒中學會急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》［43］建議發生過IS的患者戒酒。研究顯示，適當控制血壓可使腦梗死復發風險降低50%，積極抗高血壓對預防腦卒中復發有積極作用［44-45］。一項Meta分析結果顯示，糖尿病是腦卒中復發的獨立危險因素［46］。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》［47］指出，血糖控制對2型糖尿病患者的大、中血管病變及微血管病變有保護作用，血糖控制不良與腦卒中復發有關。研究顯示，復發與未復發的腦卒中患者冠心病發生率存在明顯差異［48］，且有冠心病者發生腦卒中的風險比無冠心病者高2倍以上［49］。研究顯示，心房顫動可引起IS的急性發作，而口服抗凝藥可明顯降低患者心房顫動發生風險［44］。據報道，心房顫動患者再次發生腦卒中的風險較高［50］，本研究結果與之相似。呂祥龍等［51］研究表明，TIA是IS的危險因素，因此臨床醫護人員要關注有TIA史的患者。多項研究表明，同型半胱氨酸升高是腦血管疾病重要的危險因素，與急性腦梗死的發生獨立相關，而HHcy可以影響凝血功能，促進血小板聚集和黏附，導致血栓形成，從而增加IS復發風險［52-53］。規律運動可降低IS患者復發風險，因而應鼓勵有IS或TIA史的患者每周至少進行10～150 min的有氧運動，而對于有運動障礙的患者，可考慮結構性物理治療或康復訓練［54-55］。《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南2014》［47］推薦使用抗血小板藥物來降低IS的復發風險，目前臨床上常用的抗血小板藥物有3種，分別為氯吡格雷、阿司匹林和阿司匹林/雙嘧達莫。研究表明，堅持服用氯吡格雷和抗血小板治療可以降低復發性IS的發生風險［56-57］。以上影響因素除年齡外，大多數因素是可控制的，這對IS復發的預防尤為重要。許多研究表明，有針對性和及時的干預，包括藥物治療和生活方式干預可以預防IS復發［58-59］。

本研究基于Meta分析結果構建的中國IS患者復發風險預測模型是在數學模型的基礎上，對各IS復發影響因素進行賦值，能夠迅速評估患者的復發風險。本研究結果顯示，中國IS患者復發風險預測模型預測驗證集IS患者復發的AUC為0.909〔95%CI（0.838，0.980）〕；Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示，χ2=9.892，P=0.195；校準曲線分析結果顯示，中國IS患者復發風險預測模型預測驗證集IS患者的復發率與實際復發率基本相符；表明中國IS患者復發風險預測模型的預測效能及區分度均較好。

本研究將運算公式轉化為評分表，可更簡便、直觀地呈現評估結果。同時，本研究可以為臨床實踐提供循證支持，為臨床醫護人員對IS患者的健康教育和行為干預提供更直觀、有力的科學工具。通過模型計算患者當前的IS復發風險，然后將現存的高危因素去除，再次計算患者IS復發風險，得出二者之間的差值，讓患者感知對高危因素的控制和做出行為改變的益處，促使其自發自覺地對IS復發的危險因素進行防控。研究者后續可將風險預測模型應用在患者的健康教育中，探索其在臨床上的應用價值。但本研究尚存在一定局限性：本研究是基于Meta分析構建風險預測模型，很難獲取原始資料，在合并影響因素時沒有對不同的時間段進行亞組分析，僅對IS患者隨訪6個月后復發的影響因素進行分析，因此未來的研究可以對IS患者近期和遠期的復發風險做進一步的分析；驗證中國IS患者復發風險預測模型時采用的是單中心、小樣本量的患者資料，該資料僅代表該醫院患者，未來需要進行更大范圍、更大樣本量的研究進一步驗證，以進一步完善該預測模型。

綜上所述，本研究基于21個隊列研究構建的中國IS患者復發風險預測模型由11個變量組成，包括年齡≥60歲、飲酒、吸煙、高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、TIA、HHcy、規律運動及抗血栓治療。其對IS患者復發具有良好的預測效能和區分度，可以為臨床醫護人員篩選、管理IS復發高危患者提供循證支持，并為健康教育和行為干預策略的制訂提供依據。

作者貢獻：張倩進行文章的構思與設計，研究的實施與可行性分析，論文的撰寫及修訂；魏朝潔、黃宏汰負責數據收集、整理、分析；阮貞、龐淑嫻、汪莉負責文章的質量控制及審校；汪莉對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。