新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機制及治療進展

楊思杰

天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院兒科（天津 301900）

新生兒缺氧缺血性腦病是導致新生兒殘疾或死亡的原因之一[1]。根據(jù)病情的嚴重程度，新生兒缺氧缺血性腦病一般可分為輕度、中度和重度，輕度一般對新生兒的神經(jīng)發(fā)育不會產(chǎn)生影響或產(chǎn)生輕微影響，而中度和重度則會導致新生兒神經(jīng)功能發(fā)生永久性缺損，并致殘甚至死亡[2-3]。目前，臨床對新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機制尚未完全明確，因此其治療難度也相對較大。目前，臨床治療新生兒缺氧缺血性腦病的方法較多，從傳統(tǒng)的“三支持”“三對癥”療法，到如今的亞低溫、干細胞等療法，都為新生兒缺氧缺血性腦病的治療提供了良好的治療方案[4-5]。為更好地總結新生兒缺氧缺血性腦病的治療經(jīng)驗，現(xiàn)就新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機制和臨床治療進行綜述。

1 新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機制

新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機制較為復雜，臨床尚未完全明確。目前人們一般認為，新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機制主要包括以下方面。

1.1 炎性細胞因子

胎兒在母體內(nèi)發(fā)生宮內(nèi)感染，若胎兒血腦屏障發(fā)育不完善，炎癥細胞和毒素便會跨越屏障進入大腦組織，不僅會使大腦內(nèi)皮組織發(fā)生炎癥，還會刺激IL-1β、IL-6和TNF-α 等炎性細胞因子的產(chǎn)生，這類炎性細胞因子會進一步導致腦損傷的加劇[6-7]。研究顯示，炎性細胞因子對早產(chǎn)兒的腦損傷具有良好的預測作用[8]。進一步研究顯示，適量的TNF-α 能為新生兒免疫機制的形成發(fā)揮促進作用，但TNF-α 過高會提示新生兒炎癥反應加劇，進而加重缺氧缺血性腦病的病情[9]。IL-6能加速炎癥細胞因子侵入腦病變組織，并釋放大量自由基，進一步加劇對腦組織的損傷[10]。

1.2 胎盤供血不足

發(fā)生宮內(nèi)感染時，有害微生物及其產(chǎn)物會導致胎盤血液循環(huán)紊亂，致使胎兒腦組織血液供應減少，弱化抗氧自由基對胎兒腦組織的保護，對新生兒腦組織造成損傷[11]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，胎盤供血不足還會使胎兒供氧路徑發(fā)生障礙，導致胎兒宮內(nèi)缺氧，進一步加劇胎兒的腦損傷[12]。

1.3 凝血

患兒腦組織缺氧缺血時，會對患兒腦血管內(nèi)皮及組織造成損傷，觸發(fā)凝血酶，并導致高凝血狀態(tài)，形成微血栓，從而加重新生兒腦組織的損傷[13]。進一步研究顯示，凝血會在腦血管中形成微血栓，導致患兒的腦血流顯著減少，使腦血管喪失調(diào)節(jié)機制，并釋放大量的炎癥因子，進一步加劇患兒的腦組織損傷[14]。

1.4 免疫機制

各類炎性因子進入患兒腦組織后，會進一步加劇腦組織損傷，激活Toll 樣受體4（TLR4），使TLR4激活機體的免疫應答機制，并對TNF-α、IL-1β 等炎性因子的表達起到調(diào)控作用[15]。TLR4能有效激活小膠質(zhì)細胞，并對腦組織產(chǎn)生毒性作用，加劇腦組織損傷[16]。一氧化氮（NO）作為神經(jīng)元的調(diào)節(jié)劑，參與新生兒缺氧缺血性腦病的發(fā)病機制。適當?shù)腘O 產(chǎn)生的一氧化氮合成酶（iNOS）對保持腦血流量的穩(wěn)定性具有重要作用，但過量的NO 會導致iNOS 過度表達而產(chǎn)生具有神經(jīng)毒性的活性氮，對前體細胞、少突膠質(zhì)細胞造成損傷[17]。進一步研究顯示，iNOS 還與缺血缺氧性腦病新生兒的肺動脈收縮壓呈正相關[18]；此外，患兒腦組織受損后，腦組織內(nèi)的炎性因子、iNOS 的增加會催生一系列的炎癥反應，從而加劇神經(jīng)細胞的凋亡。神經(jīng)細胞凋亡會使海馬神經(jīng)元功能受累、數(shù)量減少，還會減少大腦星形膠質(zhì)和小膠質(zhì)細胞的生成，對正常發(fā)育的神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生負面效應[19]。

2 新生兒缺氧缺血性腦病的治療措施

2.1 對癥治療

缺氧、缺血會導致新生兒缺氧缺血性腦病患者的多臟器發(fā)生缺氧、缺血性損害。因此，應根據(jù)患者的癥狀給予針對性的治療，使新生兒保持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定和各臟器功能正常。對癥治療主要是常規(guī)的“三支持”與“三對癥”。“三支持”是指：保持通氣和換氣功能，確保新生兒的pH 值和血氣處于正常狀態(tài)[20]；保持各臟器血流灌注，確保新生兒的心率與血壓處于正常狀態(tài)；保持患兒血糖不低于5 mmol/L，確保腦組織和神經(jīng)細胞代謝所需的能量充足。“三對癥”是指：降低顱內(nèi)壓，要在2～3 d 內(nèi)顯著降低患兒顱內(nèi)壓；控制暈厥，采用苯巴比妥等止痙藥物改善患兒的暈厥癥狀[21]；控制腦干癥狀，若患兒出現(xiàn)呼吸困難、瞳孔異常，應立即予以對癥治療，改善患者的腦干癥狀。

2.2 亞低溫治療

亞低溫治療是一種通過物理方法使患者體溫保持在30～35℃，以達到治療疾病的方法。研究表明，亞低溫治療具有較為理想的腦血流調(diào)節(jié)作用，可以改善細胞的能量代謝，降低腦氧代謝率，促進細胞間信號傳導的恢復，對血壓、血糖等相關指標并不會產(chǎn)生明顯影響[22-23]。對缺氧缺血性腦病患兒實施亞低溫治療，能充分緩解患兒的腦代謝，預防腦水腫的發(fā)生；此外，亞低溫還能抑制或減少炎性因子的分泌和CO 的產(chǎn)生，減少腦組織損傷[24]。動物實驗結果顯示，亞低溫能減輕大鼠海馬區(qū)神經(jīng)細胞的凋亡，對大鼠腦細胞起到保護作用[25]。目前，臨床常用的亞低溫治療方法主要包括全身降溫、選擇性頭部降溫或二者聯(lián)合降溫，這兩種方法對新生兒缺氧缺血性腦病進行治療的安全性和預后并無顯著差異，但二者聯(lián)合降溫的近、遠期療效較好[26]。研究表明，在缺氧缺血性腦病患兒入院后6 h 內(nèi)進行亞低溫治療是最佳時間窗口[27]；但是采用亞低溫治療也會導致血小板減少、皮下脂肪壞死等不良反應，應予以重視[28]。

2.3 干細胞治療

干細胞具有自我復制和多向分化的潛能，可以形成人體各組織細胞，被稱為萬能細胞[29]。干細胞治療是一種將干細胞移植入人體的治療方式，能為機體注入新的活力[30]。在缺氧缺血性腦病患兒的治療中，采用干細胞移植治療能通過細胞替代進入腦部受損的區(qū)域，并分化為神經(jīng)元或小膠質(zhì)細胞。動物實驗顯示，干細胞還具有免疫調(diào)節(jié)與抗炎作用，可減少細胞的凋亡與氧化應激[31]；此外，干細胞還具有神經(jīng)血管修復功能，通過分泌細胞外囊泡促進神經(jīng)元恢復與再生，調(diào)節(jié)免疫及抗細胞凋亡，以達到理想的改善預后的目的[32-33]。

2.4 高壓氧療法

高壓氧療法是指利用高壓氧艙將患者置于大氣壓環(huán)境中吸收純氧，以達到治療目的。采用高壓氧療法，患者吸收氧氣的含量為85%～99%，是常壓下患者血氧含量的數(shù)倍甚至數(shù)十倍，對新生兒缺氧缺血性腦病具有良好的治療效果[34]。采用高壓氧療法治療新生兒缺氧缺血性腦病，其主要機制為增加動脈血氧溶解量，促進血氧的彌散，進而緩解缺氧狀態(tài)，消除水腫、降低顱內(nèi)壓，以及更快地修復受損的腦細胞[35]。臨床研究顯示，神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合高壓氧治療新生兒缺氧缺血性腦病能加快患兒的康復速度，改善患兒的神經(jīng)行為測定（neonatal behavioral neurological assessment，NBNA）評分，提高臨床療效，表明高壓氧與藥物聯(lián)合應用的療效顯著[36]。

2.5 藥物治療

藥物治療在新生兒缺氧缺血性腦病治療中應用廣泛。新生兒缺氧缺血性腦病患兒治療中的常用藥物為納洛酮、神經(jīng)節(jié)苷脂等。納洛酮屬于嗎啡受體拮抗劑，能有效減少β-內(nèi)啡肽對機體的傷害，避免對心血管、呼吸系統(tǒng)的抑制作用，減輕腦損傷[37]。神經(jīng)節(jié)苷脂的糖基部位含有唾液酸的鞘糖脂，在神經(jīng)沖動傳遞過程中發(fā)揮著重要作用，有助于新的豐富神經(jīng)網(wǎng)絡的形成，對腦神經(jīng)具有修復作用，并能促進其再次發(fā)育[38]。臨床研究顯示，采用納洛酮聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷脂進行治療，能有效控制炎性因子，提高治療效果，表明采用藥物聯(lián)合治療缺氧缺血性腦病患兒能改善臨床療效[39]。

2.6 其他治療

隨著醫(yī)療水平的不斷提高，治療新生兒缺氧缺血性腦病的新方法不斷出現(xiàn)，主要包括褪黑素、EPO 和促紅細胞生成素等。動物實驗顯示，褪黑素有助于神經(jīng)修復，可有效實現(xiàn)神經(jīng)保護[40]。EPO具有相對理想的神經(jīng)保護作用，還能刺激紅細胞生成、促進血管生成[41]。促紅細胞生成素在促進紅細胞生長過程中發(fā)揮著一定作用，并逐漸成為新生兒缺氧缺血性腦病的常用治療藥物，具有抑制細胞凋亡、保護神經(jīng)系統(tǒng)的作用，能夠快速修復受損組織，與亞低溫等治療方法聯(lián)合治療效果更佳[42]。

3 小結

新生兒缺氧缺血性腦病屬于一種危急重癥，大多數(shù)患兒在接受治療后依然會出現(xiàn)各種神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，目前尚無特異性治療措施。隨著醫(yī)學技術的快速發(fā)展，對新生兒缺氧缺血性腦病的治療也在不斷深入，越來越多的藥物及非藥物治療方式均被逐漸應用于臨床治療，為缺氧缺血性腦病患兒的治療做出了積極嘗試，而更有效的治療方法有待研究人員進一步探索。