二咖啡酰奎寧酸類天然產物植物來源、藥動學及生物活性的研究進展

韓亞如，馬國力，韓亞龍，高嘉敏，折占飛，馮玉寶*，肖 斌*

二咖啡酰奎寧酸類天然產物植物來源、藥動學及生物活性的研究進展

韓亞如1，馬國力1，韓亞龍2，高嘉敏1，折占飛1，馮玉寶1*，肖 斌1*

1. 內蒙古醫科大學，鄂爾多斯臨床醫學院，臨床藥學實驗室，內蒙古 鄂爾多斯 017000 2. 哈爾濱醫科大學 附屬腫瘤醫院，黑龍江 哈爾濱 150040

隨著生活水平的不斷提高，高脂、高蛋白飲食導致癌癥、心腦血管疾病、過敏性疾病已成為威脅人類健康的主要病因，其中抗氧化、清除自由基是重要的預防和治療方式之一。二咖啡酰奎寧酸類化合物在自然界分布廣泛，具有多酚羥基結構，生理活性多樣，包括抗氧化、抗炎、降血糖、調血脂、抑制血小板、抗微生物、抗腫瘤等，引起國內外眾多學者的廣泛關注。由于理化性質及藥動學影響，其藥物開發并不完善。通過對二咖啡酰奎寧酸類化合物的植物來源、藥動學以及生物活性研究進展進行綜述，以期為其開發利用提供依據。

二咖啡酰奎寧酸；心腦血管疾病；植物來源；藥動學；抗氧化；開發利用

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，高血壓、高血糖、高血脂等逐步成為威脅人類健康的主要病因，其所導致的慢性病如心腦血管疾病發病率逐年升高。目前我國死亡率排名第1的疾病是心腦血管疾病，且呈現出低齡化趨勢[1]。氧化應激與動脈粥樣硬化、心肌缺血、原發性高血壓等心腦血管疾病密切相關，對于氧化應激的控制主要依靠抗氧化劑，這也是今后臨床工作的重點之一。雖然現階段抗氧化劑正被廣泛使用，但治療效果并不突出，仍需在該領域加強研究。

植物多酚是一類廣泛存在于植物體內含有多個酚羥基的次生代謝產物，日益受到關注。其中咖啡酰奎寧酸類化合物存在于金銀花、忍冬、旋覆花、菊花等植物中，具有抗氧化、清除自由基、抗病毒等廣泛的生物學活性，成為藥物研發中的熱點。

二咖啡酰奎寧酸（dicaffeoylquinic acids，DCQAs）是一類由奎寧酸與數目不等的咖啡酸通過酯化反應縮合而成的酚酸類天然成分。植物中常見的DCQAs有6種，為奎寧酸母核上羥基二取代的同分異構體，如圖1所示，主要包括1,3-DCQA（洋薊素）、1,4-DCQA、1,5-DCQA、3,4-DCQA（異綠原酸B）、3,5-DCQA（異綠原酸A）、4,5-DCQA（異綠原酸C）[2]。DCQAs在中藥系統藥理數據庫和分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）中收錄的靶點僅有凝血因子Ⅹa以及非受體型蛋白酪氨酸磷酸酶1，Swiss Target Prediction同源預測提示，蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）α/δ為DCQAs潛在作用靶點，見表1。

1 DCQAs植物來源

DCQAs在金銀花、杜仲、旋覆花、蒼耳、白花刺參、茶葉、山楂、櫻桃、蘋果等植物中廣泛存在，也是其臨床應用的主要藥效成分。本文通過“咖啡酰奎寧酸”“中藥”“植物”3個檢索詞，以1995—2022年為檢索年限，對中國知網、萬方醫學、維普數據庫進行檢索，共篩選得到相關文獻2432篇，對其中的非藥用植物相關文獻以及重復文獻進行剔除，最終篩選得到DCQAs相關藥學文獻124篇，對富含DCQAs的藥用植物進行總結，見表2，其中含有異綠原酸（3,4-DCQA、3,5-DCQA、4,5-DCQA）的植物來源相對更加廣泛。

圖1 天然二咖啡酰奎寧酸化學結構式

表1 天然二咖啡酰奎寧酸理化性質

已知靶點檢索自TCMSP數據庫，同源預測靶點由Swiss Target Prediction預測，clogP、logS、pa從ChemDraw Professional軟件預測

Known targets are retrieved from the TCMSP database, homology potential targets were predicted by Swiss Target Prediction, and the clogP, logS, and paare predicted from the ChemDraw Professional software

2 DCQAs藥動學特征

藥物代謝影響著藥物的療效和毒性，藥動學定量描述藥物進入機體內的動態變化規律，對于指導新藥開發及臨床用藥具有重要意義。約35%的先導化合物因體內藥動學特征不適宜人體而止步于臨床前研究，約40%的侯選藥物因藥動學參數不佳而在臨床研究中淘汰[3]。

表2 天然二咖啡酰奎寧酸植物來源

2.1 DCQAs在動物體內的藥動學特征

1,5-DCQA是DCQAs中藥動學特征研究最早且最為成熟的。楊波[4]研究發現，1,5-DCQA在犬和大鼠體內分別呈非線性和線性藥動學特征。犬和大鼠在ig 1,5-DCQA時，由于存在胃腸雙吸收位點，藥-時曲線均有雙峰現象。1,5-DCQA進入大鼠體內后，主要分布于肝、腎和膀胱，其中肝臟和小腸是其主要代謝部位，代謝方式主要包括甲基化、葡萄糖醛酸化、分子內酯鍵轉移。參與其甲基化和葡萄糖醛酸化反應的酶主要為兒茶酚--甲基轉移酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶，肝臟因表達更多兒茶酚--甲基轉移酶而比小腸黏膜更易催化1,5-DCQA甲基化。肝臟和小腸轉化低濃度的1,5-DCQA生成葡萄糖醛酸化產物的能力相差不大，但小腸轉化高濃度的1,5-DCQA的能力比肝臟更強。葡萄糖醛酸化代謝物在肝中可被β-葡萄糖苷酸酶水解，繼而發揮藥效。1,5-DCQA可被大鼠腸道菌群催化生成水解、還原和異構化產物。由于強烈的代謝、膽汁排泄及快速尿排泄，犬、大鼠iv或ig 1,5-DCQA后在體內迅速排出，其中10%～20%經腎排泄，70%隨糞便排出[5-6]。1,5-DCQA在犬和大鼠體內的生物利用度分別為3.50%、0.52%，犬體內不易蓄積，對代謝酶無誘導作用。膽汁排泄的葡萄糖醛酸化代謝物具有更高水溶性，可被腸道β-葡萄糖醛酸酶水解并重吸收進入腸-肝循環，甲基化代謝物也可直接吸收進入腸-肝循環。1,5-DCQA主要與人血白蛋白結合，可與I和II型結合位點發生作用，這2類位點結合藥物（華法林、安定等）都與1,5-DCQA存在潛在的藥物相互作用。大鼠ig 1,5-DCQA后不會對肝微粒體酶產生誘導或抑制作用[7]。

此外，Takenaka等[8]發現3,5-DCQA在人工消化液中穩定，大鼠ig給藥后血漿中無原型成分檢出，而iv給藥后有90%的原型成分在30 min內從血漿中消失。何雙鳳等[9]采用外翻腸囊模型，以3,5-DCQA為指標考察了杏香兔耳風提取物中總酚酸在不同腸段（空腸、回腸）中的膜通透性，發現3,5-DCQA的小腸滲透率低于綠原酸。3種抑制劑（阿魏酸、苯甲酸、布洛芬）可降低3,5-DCQA在回腸的滲透率，而對其空腸滲透率影響較小。3,5-DCQA的小腸吸收屬于一級動力學過程，吸收機制為被動擴散，同時還存在一元羧酸轉運蛋白介導的主動轉運。王璨等[10]采用高效液相色譜-質譜聯用儀（liquid chromatography-mass spectrometer，LC-MS）同時定量大鼠血漿中熱毒寧注射液13個潛在質量標志物（包括3,5-DCQA、4,5-DCQA、3,4-DCQA等），各化合物在體內半衰期較短，消除速率快，所有化合物呈多個組織分布，具有血漿-組織/靶器官傳遞性，可作為熱毒寧注射液安全性和有效性評價的潛在質量標志物。詹美榕等[11]應用LC-MS/MS技術測定大鼠ig 4,5-DCQA后血漿和尿液中的代謝物變化，分別檢測到15、16種代謝產物，涉及甲基化、水合、還原、葡萄糖醛酸化、硫酸酯化等反應。吳婷等[12]測定大鼠iv脈絡寧注射液4 mL/kg后血漿中3,4-DCQA的濃度，結果表明3,4-DCQA大鼠體內藥物半衰期為（50.08±13.78）min，藥時曲線下面積為（278.34±31.82）mg/(min·mL)，清除率為（0.001 6±0.000 2）L/min。

2.2 DCQAs在人體內的藥動學特征

劉江林等[13-14]通過對1,5-DCQA進行人體內的藥動學研究。I期臨床藥動學研究中，健康受試者單次1,5-DCQA（200、400和800 mg/人）后，1,5-DCQA和1,5-二阿魏酰奎寧酸（diferuoylquinic acid，DFQA）的max相似，呈劑量相關性。連續口服給藥后，1,5-DCQA在人體內不存在時間相關性的蓄積以及誘導加速或抑制的代謝現象。而雙甲基代謝產物1,5-DFQA連續給藥后存在時間相關性的蓄積。II期臨床藥動學研究中，受試者每天2次連續14 d（200、300 mg/次）口服1,5-DCQA后，不存在時間相關性的蓄積以及誘導加速或抑制的代謝現象。但其雙甲基代謝產物1,5-DFQA存在時間相關性的蓄積。口服1,5-DCQA后，甲基化、葡萄糖醛酸化及甲基-葡萄糖醛酸化是其人體內的主要代謝途徑。

隨著DCQAs生物活性的不斷揭示，今后有必要對具有顯著生物活性的不同結構的DCQAs進行藥動學拓展研究。

3 DCQAs生物活性

咖啡酰奎寧酸類天然產物在金銀花、杜仲、旋覆花、蒼耳、白花刺參等植物中廣泛存在，也是其臨床應用的主要藥效成分。近年來國內外研究發現咖啡酰奎寧酸類天然產物（包括DCQAs）具有抗氧化、抗炎、降血糖、調血脂、抑制血小板、抗微生物、抗腫瘤等廣泛的生物活性[15]。

3.1 抗氧化

人體過量的活性氧會破壞DNA、蛋白質等細胞成分，引發脂質氧化和其他細胞毒性效應，最終導致心血管疾病、衰老、癌癥、神經退行性疾病等[15]。心腦缺血再灌注損傷在心腦血管疾病的發生發展中起主要作用。DCQAs主要的生物活性就是抗氧化，表現為清除氧自由基和抑制產生自由基的相關蛋白。

El-Askary等[16]通過體外酶抑制試驗，發現3,5-DCQA、4,5-DCQA和3,4-DCQA體外自由基清除能力均優于抗壞血酸，其中以3,4-DCQA活性最高，這與其結構中兒茶酚基和3個不飽和酯基有關。谷胱甘肽是細胞抗氧化的重要成分，DCQAs可提高谷胱甘肽合成改善氧化應激損傷[17]。Kamarauskaite等[15]通過總抗氧化能力檢測試劑盒和測量細胞色素C吸光度譜，發現艾草中3,5-DCQA具有自由基清除、鐵離子還原、調節線粒體功能、抗氧化和細胞色素C還原活性。Hyun等[18]通過紫外線B和可吸入顆粒誘導人永生化角質形成HaCaT細胞氧化應激損傷模型，發現3,4-DCQA可減輕這種氧化應激損傷，這與含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cysteine aspartate-specific protease，Caspase）和絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）等促凋亡因子的抑制以及活性氧清除相關。曹旭等[19]發現1,5-DCQA可劑量相關性地減輕1-甲基-4-苯基吡啶離子（1-methyl-4-phenyl-pyridiniuiodide，MPP＋）導致的大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12細胞的氧化應激損傷，減少活性氧的產生和減少谷胱甘肽的耗竭，1,5-DCQA 50 μmol/L可顯著抑制MPP＋誘導的細胞突觸核蛋白的轉錄和翻譯，發揮細胞保護作用。吳吉等[20]采用紫外法測定體外清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基活性，發現3,5-DCQA抗氧化活性與維生素C相當。

Liu等[21]通過建立大鼠局灶性腦缺血-再灌注損傷模型，發現3,5-DCQA能夠降低誘導型一氧化氮合酶（inductible nitric oxide synthase，iNOS）表達水平，抑制活性氧或活性氮物種的產生和基質金屬蛋白酶-9（martrix metalloproteinase-9，MMP-9）轉錄，降低MMP-9對與血腦屏障緊密連接蛋白-5（claudin-5）、閉合蛋白（occludin）和緊密黏連蛋白-1（zonulae occluden-1，ZO-1）的降解，保護缺血所引起的血腦屏障損傷。黃嘌呤氧化酶（xanthine oxidase，XOD）在有氧存在時，能催化黃嘌呤進行氧化反應生成尿酸和活性氧，Wan等[22]通過體外抑制XOD活性實驗，發現DCQAs對XOD的抑制活性高于單咖啡酰奎寧酸，DCQAs通過疏水作用和氫鍵作用與XOD產生較強的親和力，既減少尿酸的產生，也減弱了氧化應激，對高尿酸血癥患者具有潛在預防作用。曹偉偉等[23]通過體外抑制XOD和抑制尿酸鈉誘導的白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的構效關系研究，發現藜蒿葉中1,4-DCQA、1,5-DCQA、3,4-DCQA、3,5-DCQA和4,5-DCQA抑制XOD活性與抑制尿酸鈉誘導的IL-1β活性呈正相關，揭示了DCQAs預防高尿酸血癥和痛風的結構特征。

Lim等[24]通過皮質酮誘導的小鼠抑郁模型發現3,4-DCQA和3,5-DCQA可顯著抑制神經元和星形膠質細胞中單胺氧化酶的活性，從而降低活性氧，減輕小鼠的記憶喪失等抑郁癥狀。田星[25]通過過氧化氫誘導的人神經母細胞瘤SH-SY5Y細胞氧化應激損傷模型，發現DCQAs通過細胞外調節激酶（extracellular regulated protein kinase，ERK）、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）/糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，GSK）-3β信號通路以及抑制線粒體凋亡相關蛋白表達發揮抗過氧化氫誘導的氧化應激。K?ncz?l等[26]研究發現細裂葉蓮蒿中3,5-DCQA及其乙酯化產物抗氧化活性均優于綠原酸等單咖啡酰奎寧酸類化合物。Xu等[27]通過清除自由基活性實驗，發現DCQAs異構體之間的差異，3,5-DCQA和3,4-DCQA表現出相同的抗氧化活性，而4,5-DCQA在某些測定中具有比3,5-DCQA和3,4-DCQA更高的抗氧化活性。Marksa等[28]研究發現3,4-DCQA和3,5-DCQA的抗氧化活性在相同條件下比單咖啡酰奎寧酸的活性強。Bi等[29]采用叔丁基過氧化氫誘導大鼠心肌H9C2細胞凋亡模型研究發現3,5-DCQA可通過激活磷脂酰肌醇三羥基激酶（phosphoinositide-3 kinase，PI3K）/Akt信號通路來抑制心肌細胞凋亡。

3.2 抗炎

脂多糖誘導的小鼠單核巨噬RAW264.7細胞是常用的炎癥研究細胞模型。Hong等[30]通過該模型發現，3,5-DCQA通過抑制、環氧合酶-2（cyclooxygenase-2，）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，）基因的表達，有效抑制一氧化氮的產生從而發揮抗炎作用。李玉鳳等[31]研究發現玉葉金花中綠原酸、3,4-DCQA、3,5-DCQA、4,5-DCQA 20～100 μmol/L對細胞無毒性，且均有抗炎活性，其中3,4-DCQA可顯著抑制一氧化氮的釋放。李碧晟等[32]發現梔子中4,5-DCQA對RAW264.7細胞中前列腺素E2分泌有良好的抑制作用。

Wang等[33]發現蒼耳子中4,5-DCQA可顯著抑制脂多糖誘導的RAW264.7細胞中、和mRNA表達，顯著提高盲腸結扎/穿刺引起的小鼠敗血癥小鼠的存活率。萬鵬等[34]發現DCQAs長期干預能夠顯著降低正常飲食小鼠結腸組織中炎癥因子、、、γ干擾素、和的基因表達，降低小鼠的體內炎癥水平。唐思琪等[35]采用Griess法檢測脂多糖刺激RAW264.7細胞分泌一氧化氮水平，發現糙葉五加果中1,5-DCQA具有一定的一氧化氮抑制活性。Roh等[36]發現薰衣草葉中3,5-DCQA和4,5-DCQA能夠通過抑制激肽釋放酶5的活性，調控抗菌肽LL-37的激活，抑制促炎因子的生成。de Campos Facchin等[37]發現裙帶菜提取物及分離物對小鼠肺炎模型具有顯著抗炎作用，能抑制激活的白細胞和滲出液中的蛋白濃度，降低腺苷脫氨酶和髓過氧化物酶的活性及一氧化氮、TNF-α、IL-1β和IL-17A等促炎因子的水平，這些效應可能與其成分3,5-DCQA和4,5-DCQA作用于核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）p65和p38 MAPK信號通路有關。劉楊等[38]發現3,5-DCQA可抑制膠原誘導關節炎大鼠關節滑膜內的NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3，NLRP3）、Caspase-1、NF-κB p65、NF-κB受體活化因子配體（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）的過表達，降低NF-κB抑制蛋白（inhibitor of NF-κB，IκB）-α和NF-κB p65蛋白磷酸化，抑制血漿IL-1β、IL-6、TNF-α、C-反應蛋白、γ干擾素、IL-18水平，進而減輕大鼠炎癥反應。

人中性粒細胞彈性酶在急性肺損傷（acute lung injury，ALI）特有的炎癥反應中發揮關鍵作用，Chen等[39]發現3,5-DCQA在體內外對中性粒細胞彈性酶具有很強的選擇性抑制作用，可降低脂多糖誘導的ALI模型支氣管肺泡灌洗液炎癥細胞因子水平，通過抑制類固醇受體共激活子家族激酶/鳥嘌呤核苷酸交換因子Vav信號通路調節中性粒細胞功能產生ALI保護作用。Wang等[40]發現3,5-DCQA可通過抑制NF-κB/NLRP3信號通路的蛋白表達逆轉脂多糖誘導的ALI。

鄧穎穎等[41]發現sc 1,3-DCQA的家兔血清中免疫球蛋白E抗體水平可升高2倍以上，說明1,3-DCQA具有潛在致敏性。牛藝璇等[42]發現黑沙蒿中4,5-DCQA和3,5-DCQA可顯著抑制C48/80誘導的小鼠肥大細胞瘤P815細胞脫顆粒，具有潛在的抗過敏活性。

3.3 降血糖

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病，臨床降糖藥物包括磺脲類、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase，DPP）-Ⅳ抑制劑等。El-Askary等[16]發現3,4-DCQA、3,5-DCQA對DPP-Ⅳ和α-葡萄糖苷酶具有較強的體外抑制活性，3,4-DCQA還對α-淀粉酶有明顯抑制作用。顏歡等[43]通過α-葡萄糖苷酶體外抑制實驗，發現金銀花花蕾中3,5-DCQA對除蔗糖酶及嗜熱脂肪芽孢桿菌α-葡萄糖苷酶之外的α-葡萄糖苷酶均具有抑制作用，對大鼠小腸II型α-葡萄糖苷酶抑制效果最強。Tong等[44]發現菊苣種子主要成分3,5-DCQA能夠緩解鏈脲佐菌素（streptozotocin，STZ）誘導的小鼠I型糖尿病的高血糖癥狀和部分損害，顯著改善糖耐量和體質量減輕，這與循環胰島素水平升高、胰島體積保留、游離脂肪酸利用率提高和α-葡萄糖苷酶抑制有關。Etemadi-Tajbakhsh等[45]發現D. Don中1,5-DCQA具有明顯的α-葡萄糖苷酶抑制活性。張華婷等[46]發現3-咖啡酰奎寧酸、3,4-DCQA、5-咖啡酰奎寧酸和牛蒡苷元能顯著提高STZ誘導的糖尿病小鼠糖耐量（＜0.05）。盧桃等[47]通過建立微量α-淀粉酶抑制劑體外活性檢測模型，發現甜葉菊毛狀根中3,5-DCQA、4,5-DCQA、綠原酸對α-淀粉酶有很好的體外抑制作用。朱曉琳等[48]通過建立牛血清白蛋白-甲基乙二醛和牛血清白蛋白-乙二醛2種蛋白質糖基化反應模型，發現馬蘭中3,4-DCQA具有很強的抑制牛血清白蛋白-甲基乙二醛和牛血清白蛋白-乙二醛誘導的蛋白質糖基化的活性。

3.4 調血脂

動脈粥樣硬化是心腦血管疾病的病變基礎，動脈粥樣硬化的根本形成原因是高血脂，可導致冠心病、心肌梗死、腦血栓等。吳崇明等[49]通過建立油酸誘導的人肝癌HepG2細胞脂質積聚模型，發現露兜簕中3,5-DCQA可提高脂質氧化相關基因過氧化物酶體增殖物激活受體-α、肉毒堿棕櫚酰基轉移酶-1和酰基輔酶A氧化酶-1的表達，促進脂肪酸β氧化，顯著抑制脂質合成相關基因固醇調節元件結合蛋白（sterol regulatory element binding protein，SREBP）-1c、SREBP-2、乙酰輔酶A羧化酶、3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶和凋亡相關因子的表達，降低脂質積聚和細胞內總膽固醇和三酰甘油水平，且無顯著細胞毒性。Raineri等[50]通過含激素脂肪配方誘導前脂肪3T3-L1細胞分化模型，發現經3,5-DCQA處理的細胞沒有顯示脂滴聚集，分化過程結束時無脂質沉積，保持了前脂肪細胞形態，同時使AMP依賴的蛋白激酶（adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）活化，抑制脂肪酸合成代謝。

3.5 抑制血小板聚集

在動脈粥樣硬化早期階段，血小板聚集在受損的動脈內膜上，進一步通過細胞因子介導，逐漸形成血栓。研究表明DCQAs可抑制血小板聚集，燈盞細辛注射液（含DCQAs）常與阿司匹林聯用治療心腦血管疾病，且療效顯著[51]。Chang等[52]研究發現咖啡酸甲酯、3,4-DCQA和甲基-3,4-DCQA可強烈抑制具有收縮血管作用的血栓素A2的產生以及二磷酸腺苷誘導的血小板聚集，其中甲基-3,4-DCQA可直接抑制花生四烯酸下游成分引發的血栓。Satake等[53]研究發現積雪草中3,5-DCQA具有較強的抑制大鼠血小板活化和抗凝活性。

3.6 抗微生物

整合是人類免疫缺陷病毒（Human immunodeficiency virus，HIV）-1感染宿主細胞的必需過程，因此整合酶是艾滋病治療的靶點。DQCAs是HIV-1整合酶抑制劑，可使整合酶中央區催化活性部位的氨基酸不可逆失活。King等[54]對DQCAs及其類似物抗HIV活性的構效關系研究發現，咖啡酸、奎寧酸和綠原酸均無抗HIV活性，2個兒茶酚結構同時存在是抗HIV所必需的，結構中的自由羧基也必不可少。Hu等[55]通過分子建模技術發現，3,4-DCQA可與HIV整合酶選擇性結合，抑制其活性。雖然諸多整合酶抑制劑己見報道，但大多具有細胞毒性，而天然DCQAs具有毒性低等特點，有望成為新型抗HIV藥物[2]。

綠原酸類物質可通過增強DNA自我保護來抑制乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）病毒感染，對HBV的體內復制具有很好的阻礙作用。旋覆花中有效成分1,5-DCQA具有抗HBV作用[56]。楊岸奇等[57]研究表明，綠原酸類物質4,5-DCQA和3,5-DCQA具有抗HBV病毒的作用。Hao等[58]通過-氨基半乳糖誘導的人正常肝HL-7702細胞損傷模型和HBV轉染的人肝癌HepG2.2.15細胞模型，發現3,5-DCQA可顯著提高HL-7702細胞活力，對乙肝表面抗原和乙肝e抗原表達的抑制率分別為86.9%和72.9%。此外，3,5-DCQA可顯著降低HBV共價閉合環狀DNA的含量，并顯著誘導HepG2.2.15細胞中血紅素加氧酶-1的表達。Ma等[59]通過測量丙型肝炎病毒復制體系中的熒光素酶活性，發現綠原酸和3,5-DCQA具有較強的抗丙型肝炎病毒的活性，分別為61%和53%。

新型冠狀病毒肺炎已成為嚴重威脅人類的呼吸系統疾病。Shah等[60]通過分子對接發現3,5-DCQA與新型冠狀病毒3CL水解酶（main protease，Mpro）受體有較高親和力，有望抑制Mpro蛋白切割mRNA及病毒組裝等相關功能。Singh等[61]通過分子對接、分子動力學模擬和終態熱力學等方法，研究發現DCQAs與刺突蛋白受體結合域的重要氨基酸殘基賴氨酸Lys 417、谷氨酰胺Gln 493、酪氨酸Tyr 489、苯丙氨酸Phe 456、酪氨酸Tyr 473、谷氨酸Glu 484相互作用明顯，抑制病毒進入宿主細胞。Bharadwaj等[62]通過分子動力學模擬發現1,3-DCQA與Mpro催化袋中的保守氨基酸殘基形成強烈的分子間相互作用，具有潛在抗新型冠狀病毒的活性。

陶鑫等[63]通過體外抑菌實驗，發現蒼耳草中1,3-DCQA和1,4-DCQA對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌和志賀氏痢疾桿菌均有一定的抑制作用。朱文卿等[64]采用網絡藥理學對咖啡酰奎寧酸類化合物抑菌的作用靶點、作用機制及相關通路進行探討，結果表明咖啡酰奎寧酸類化合物抑菌作用靶點有75個，并通過分子對接進行驗證，為后期的抗菌藥物研究提供理論基礎。霍錦雙等[65]通過牛津杯法和最小抑菌濃度法對甘薯莖葉中9種多酚類成分（其中3,4-DCQA、3,5-DCQA、4,5-DCQA含量最高）的抑菌活性進行分析，發現各成分對革蘭陽性菌抑制作用強于革蘭陰性菌，對霉菌的抑制作用最弱。Han等[66]通過微觀量熱法比較研究忍冬花中3種DCQAs對志賀芽孢桿菌生長的抗菌活性，發現其抑菌活性序列為3,5-DCQA＞4,5-DCQA＞3,4-DCQA，其中C-5上的咖啡基酯基團可能是對細菌細胞親和力較高的主基團。李更森等[67]通過早期24 h靜止銅綠假單胞菌-煙曲霉混合生物被膜模型，發現3,5-DCQA（250 μg/mL）、3,4-DCQA（500 μg/mL）、4,5-DCQA（1000 μg/mL）與兩性霉素-B、美羅培南聯合應用顯著提高混合生物膜內煙曲霉菌和銅綠假單胞菌的殺滅效果，二者對真菌及細菌的殺滅具有協同作用，且呈劑量相關性。

3.7 抗腫瘤

周煜航[68]發現1,3-DCQA可與14-3-3τ蛋白結合，下調乳腺癌細胞的兩面神激酶（janus kinase，JAK）、Akt、原癌基因絲氨酸/蘇氨酸-蛋白激酶Raf-1、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）等蛋白表達，抑制乳腺癌細胞的蛋白合成和細胞增值，上調B淋巴細胞瘤（B-cell lymphoma，Bcl）-2基因相關啟動子（Bcl-2 asociated death，Bad）誘導乳腺癌細胞基于Caspase途徑的細胞凋亡。1,3-DCQA通過JAK/PI3K/Akt和Raf/ERK通路抑制乳腺癌增殖和轉移，激活環磷腺苷效應元件結合蛋白（cyclic adenosine monophosphate-response element binding protein，CREB），從而上調IL-6和集落刺激因子表達，并通過Bad/Bcl-2相關X蛋白（Bcl-2 associated X protein，Bax）/Caspase-9信號通路誘導乳腺癌細胞凋亡[69]。王明彥[70]研究發現3,4-DCQA可以時間-劑量相關性地誘導人乳腺癌MCF-7細胞的凋亡，明顯上調MCF-7細胞中基因，下調基因。Lodise等[71]發現4,5-DCQA通過將前列腺癌細胞復制周期阻滯在S期而非誘導細胞程序性死亡來發揮強大的體內抗前列腺癌作用。施琦淵等[72]發現奇蒿花中3,5-DCQA可抑制人宮頸癌HeLa細胞的體外增殖以及形態損傷，呈劑量相關性。王明彥[70]發現3,5-DCQA對人胃癌MGC-803細胞誘導凋亡作用呈時間-劑量相關性，3,5-DCQA（400 μg/mL）作用24 h對MGC-803細胞抑制率達到59.41%。此外，、細胞凋亡基因的相對表達與3,5-DCQA濃度呈正相關逐漸上升，而抑制凋亡蛋白Bcl-2的表達與之呈負相關。

3.8 保肝

孫燕榮等[73]發現1,5-DCQA（7.8～250 mg/L）對肝原代細胞無明顯毒性，并能促進正常及四氯化碳損傷的肝細胞增殖，降低細胞上清丙氨酸氨基轉移酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）水平，抑制四氯化碳引起的肝細胞凋亡，改變受損細胞周期。劉鑫等[74]發現3,4-DCQA對阿托伐他汀誘導肝損傷的小鼠均具有保護作用，表現為抑制血清谷氨酸氨基轉移酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）、ALT升高，改善肝組織病理學損傷。韓盟帝[75]采用血清指紋圖譜和灰色關聯度法分析藍盆花保肝活性的譜-效關系，在大鼠ig給藥后，有效成分3,5-DCQA的關聯度大于0.8，推測其具有較高保肝活性。肝成纖維細胞可合成膠原蛋白及其他細胞外間質，過度合成則會導致肝纖維化，而后者是肝硬化的必經階段。孫燕榮等[76-77]采用體外培養小鼠胚胎成纖維NIH/3T3細胞作為成纖維細胞替代模型，發現1,5-DCQA可顯著抑制NIH/3T3細胞增殖，且只對細胞內的膠原合成有影響，提示1,5-DCQA抑制細胞內膠原合成是抗肝纖維化的途徑之一，此外，1,5-DCQA可顯著降低血清AST、ALT水平及肝纖維化指標，提高蛋白合成率，降低血清層連蛋白、透明質酸、丙二醛、一氧化氮含量，明顯改善病理損傷，降低組織纖維化，改善超微結構，其機制為促進肝原代細胞增殖，改變受損細胞的增殖周期，抑制肝細胞凋亡，顯著抑制成纖維細胞增殖，降低成纖維細胞透明質酸水平，從而保護肝臟[78]。Liu等[79]通過蛋氨酸和膽堿缺乏飲食誘導小鼠非酒精性脂肪肝炎模型，證實兔耳草中3,4-DCQA通過調控轉錄因子核因子E2相關因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）抑制氧化應激，通過微RNA-122/缺氧誘導因子-1α信號通路抑制多種促纖維化因子，對非酒精性脂肪性肝炎的纖維化有顯著保護作用。

3.9 神經保護

-甲基--天冬氨酸（-methyl--aspartic acid，NMDA）受體過度激活會導致大量鈣離子內流，從而觸發下游凋亡通路，造成神經元損傷，在神經退行性疾病的發生發展中起著重要作用。田星等[25]通過NMDA誘導SH-SY5Y細胞興奮性毒性損傷模型，發現DCQAs可通過拮抗NMDA受體亞單位，抑制NMDA受體過度激活介導的鈣內流和線粒體凋亡途徑相關蛋白表達，同時作用于MAPKs、Akt/GSK-3β和CREB信號通路發揮抗NMDA興奮性毒性作用。褚曉凡等[80]通過研究DCQAs對大鼠腦缺血神經行為學和海馬神經細胞凋亡的影響，發現DCQAs可通過抑制Caspase-3蛋白表達，減少神經細胞凋亡，發揮神經保護作用。Xiao等[81]通過淀粉樣β1-42誘導的原代神經元細胞損傷模型，發現1,5-DCQA通過原肌球蛋白受體激酶A、PI3K/Akt、Bcl-2/Bax和GSK-3β信號通路在原代神經元免受β-淀粉樣蛋白Aβ42損害方面具有保護作用。盛艷梅等[82]采用體外血腦屏障模型結合高效液相色譜技術發現3,5-DCQA能透過血腦屏障，降低大鼠腦梗死率，增加腦缺血再灌注損傷大鼠血清谷胱甘肽過氧化物酶、iNOS活性，降低血清中丙二醛含量，改善其神經行為學，發揮腦缺血保護作用。付學軍等[17]發現DCQAs能降低大腦中動脈阻塞模型誘導腦缺血后的星形膠質細胞porimin指標的表達，發揮星形膠質細胞保護作用。張靜等[83]發現1,5-DCQA和3,4-DCQA具有體外促進大鼠大腦皮層神經細胞存活的作用。

壓力是導致抑郁癥的一大危險因素，研究發現DCQAs對小鼠神經元萎縮具有保護作用，可減輕壓力激素引起的抑郁行為。更年期是抑郁癥的另一個危險因素，Lim等[84]利用雌激素缺乏致小鼠去卵巢（ovariectomized，OVX）抑郁模型，發現1,3-DCQA通過上調OVX小鼠海馬神經元iNOS的表達來恢復雌激素缺乏所致的一氧化氮缺乏，從而預防雌激素缺乏誘導的抑郁樣行為。1,3-DCQA通過直接調節神經元型一氧化氮合酶表達和ERK-環磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）反應元件結合蛋白-腦源性神經營養因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）信號通路，增加海馬一氧化氮的形成預防雌激素缺乏誘導的抑郁癥樣行為。

3.10 其他

El-Askary等[16]通過人皮膚成纖維HSF細胞體外劃傷愈合模型發現10 μg/mL的4,5-DCQA和3,4-DCQA可促進創面愈合。4,5-DCQA處理24 h后細胞遷移率增強，劃痕創面愈合，48 h后創面完全愈合，而3,4-DCQA僅在48 h細胞遷移增加，創面寬度從對照組的37%減少到23%。過量飲酒會使胃黏膜損傷，Carlotto等[85]通過乙醇誘導大鼠胃潰瘍模型，發現0.057 mg/kg 1,3-DCQA可使75%的胃黏膜免于損傷（而陽性對照奧美拉唑為95%）。Wu等[86]通過氨水誘導的小鼠咳嗽模型，發現款冬花中綠原酸、3,4-DCQA、3,5-DCQA和4,5-DCQA能降低氨水誘發的小鼠咳嗽頻率，使咳嗽潛伏期明顯延長。其中3,5-DCQA祛痰效果最好，4,5-DCQA明顯降低白細胞水平。dos Santos等[87]發現2.5 mg/kg 3,5-DCQA和4,5-DCQA在小鼠扭體實驗中表現出顯著的鎮痛作用。

謝旻皓等[88]通過體外模擬人體腸道厭氧環境，對糞樣中微生物群進行混合培養，使用熒光原位雜交對菌群結構進行研究，發現添加3,5-DCQA的培養基中，雙歧桿菌等有益菌的數量在36 h內有一定程度的增長，溶組織梭狀菌、普雷沃勒氏菌等的生長被抑制，表明3,5-DCQA對改善人體腸道微生態、調節腸道平衡具有一定的作用。

胰島素樣生長因子-1受體（insulin-like growth factor-1 receptor，IGFR）是重要的長壽靶蛋白。Li等[89]通過分子對接發現6種咖啡酰奎寧酸均能很好地嵌入IGFR活性口袋，其中3,5-DCQA與IGFR的親和力最強。咖啡酰基奎寧酸均能顯著延長野生型秀麗隱桿線蟲的壽命，其中3,5-DCQA作用最強。3,5-DCQA通過增加機體彎曲和咽泵速度，降低腸道脂褐素水平，提高了健康壽命。進一步的研究表明，3,5-DCQA通過抑制IGFR的活性下調胰島素/ IGFR信號通路，激活壽命調控轉錄因子DAF-16，從而誘導應激反應基因的表達發揮抗衰老作用。膠原酶主要由成纖維細胞合成分泌，可降解皮膚中的膠原蛋白和彈性蛋白，導致皮膚老化[90]。厚藤中3,4-DCQA、3,5-DCQA和4,5-DCQA具有顯著的體外膠原酶抑制活性（半數抑制濃度為5.8～37.2 μg/mL），有望開發為衰老藥物[91]。

4 結語與展望

DCQAs作為廣泛存在的一類天然產物，表現出抗氧化、抗炎、降血糖、調血脂、抑制血小板、抗微生物、抗腫瘤等生物活性[92]，具體作用機制見表3，無論是在醫療還是食品領域均具有良好的利用價值與發展前景。江西江中制藥與中國軍事醫學科學院共同研制的抗艾滋病新藥1,5-DCQA，經過嚴格的動物藥效學和安全性試驗后，目前已進入臨床試驗。

表3 二咖啡酰奎寧酸類化合物的藥理作用及機制

續表3

藥理作用研究載體作用機制文獻 抑制血小板高凝大鼠模型抑制大鼠血小板活化和抗凝活性53 抗微生物HL-7702、HepG2.2.15細胞抑制HBsAg和HBeAg表達、降低HBV共價閉合環狀DNA含量，顯著誘導HepG2.2.15細胞中血紅素加氧酶-1的表達58 金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌、志賀氏痢疾桿菌對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、綠膿桿菌和志賀氏痢疾桿菌均有一定的抑制作用63 枯草芽抱桿菌、普通變形桿菌、米曲霉、米根霉對革蘭陽性菌抑制作用強于革蘭陰性菌，對米曲霉、米根霉的抑制作用最弱65 銅綠假單胞菌-煙曲霉混合生物被膜模型劑量相關性地提高混合生物膜內煙曲霉菌和銅綠假單胞菌的殺滅效果67 抗腫瘤MCF-7、MDA-MB-231細胞下調JAK、Akt、Raf-1、mTOR等蛋白表達，抑制細胞增殖；上調Bad分子誘導基于Caspase途徑的細胞凋亡；通過PI3K-Akt、JAK-STAT和cAMP通路對細胞造成影響68 MCF-7、MDA-MB-231細胞通過JAK/PI3K/Akt和Raf/ERK途徑阻止乳腺癌增殖和轉移，上調CREB（CREBBP、CREB5）引起的IL6和CSF3的表達，通過Bad/Bax/Caspase-9信號通路誘導細胞凋亡69 MCF-7、MGC-803細胞抑制MCF-7細胞的生長和增值，誘導MCF-7細胞凋亡，上調P53、下調C-myc等基因；誘導MGC-803細胞凋亡，上調P53、Bax基因，下調Bcl-2基因誘導細胞凋亡70 前列腺癌DU-145細胞將細胞復制周期阻滯在S期而非誘導細胞程序性死亡71 HeLa細胞劑量相關性地抑制細胞的體外增殖及形態損傷72 MGC-803細胞上調P53、Bax基因，下調Bcl-2基因的表達，誘導細胞凋亡71 保肝大鼠肝原代細胞促進正常及四氯化碳損傷的肝細胞增殖，降低細胞上清ALT活性，抑制四氯化碳引起的肝細胞凋亡，改變受損細胞周期73 阿托伐他汀誘導肝損傷小鼠抑制血清AST、ALT升高，改善肝組織病理學損傷74 NIH/3T3細胞抑制細胞內膠原合成，顯著提高細胞活力76 大鼠肝纖維化模型降低血清AST、ALT、層連蛋白、透明質酸、丙二醛、一氧化氮水平及肝纖維化指標，提高蛋白合成率，促進肝原代細胞增殖，改變受損細胞周期，抑制肝細胞凋亡，抑制成纖維細胞增殖，降低透明質酸水平，降低組織纖維化，改善超微結構77 小鼠非酒精性脂肪性肝炎調控轉錄因子Nrf2抑制氧化應激，通過miR-122/HIF-1α信號通路抑制多種促纖維化因子79 神經保護大鼠腦缺血模型抑制Caspase-3蛋白表達，減少神經細胞凋亡80 原代神經元細胞通過原肌球蛋白受體激酶A、PI3K/Akt、Bcl-2/Bax和GSK-3β信號通路保護原代神經元免受淀粉樣蛋白Aβ42損害81 大鼠腦梗死模型增加血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、iNOS活性，降低血清中丙二醛含量，改善神經行為學82 大腦皮層神經細胞促進大腦皮層神經細胞存活83 OVX致小鼠抑郁模型通過直接調節神經元iNOS表達和ERK-CREB-BDNF信號通路84 大鼠大腦中動脈阻塞模型降低大鼠腦缺血后的星形膠質細胞porimin指標的表達，發揮星形膠質細胞保護作用17 其他HSF細胞細胞遷移增強，劃痕創面愈合16 胃黏膜損傷大鼠模型使75%的胃黏膜免于損傷（陽性對照奧美拉唑為95%）85 氨水誘發的小鼠咳嗽模型使咳嗽潛伏期明顯延長，祛痰效果好，顯著降低白細胞水平86 小鼠扭體模型鎮痛作用87 糞樣中微生物群雙歧桿菌等有益菌的數量在36 h內增加，溶組織梭狀菌、普雷沃勒氏菌等的生長被抑制88 野生型秀麗隱桿線蟲增加機體彎曲和咽泵速度，降低腸道脂褐素水平，抑制IGFR活性，下調胰島素/IGFR信號通路，激活壽命調控因子DAF-1689

DCQAs具有多種生物活性，通過探究該類化合物作用機制結合臨床試驗進行開發應用具有深遠意義。盡管DCQAs臨床應用價值很大，但因脂溶性差、穩定性差、溶解性差等因素影響了其生物利用度，從而降低了其功效的發揮。盡管通過納米顆粒、乳制劑、脂質體制劑、環糊精包合物、磷脂復合物等新型封裝技術有望改善其生物利用度，如何提高DCQAs的利用效率仍需進一步的探索。

DCQAs藥動學、藥效學及毒理學評價仍有不足，化合物的作用靶標和分子機制仍不清楚。通過系統深入挖掘DCQAs的功能特性，并將其應用到創新藥物的開發中，對于進一步提高DCQAs產品附加值，拓展其應用領域具有重要意義。未來可從6種DCQAs中尋找更具生物活性的先導化合物，再對其進行結構修飾，以提高其生物活性或改善其理化性能以提高其成藥性，同時獲得有益的構效關系，以便對DCQAs進行更加合理的修飾和改造。此外，還需擴大DCQAs及其衍生物的生物活性篩選類型，并對其作用機制和靶點進行更深入的研究。本文對DCQAs的植物來源、藥動學及生物活性進行了歸納、總結，以期能對DCQAs相關新藥的研發提供參考。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on plant origins, pharmacokinetics, and biological activities of natural dicaffeoylquinic acids

HAN Ya-ru1, MA Guo-li1, HAN Ya-long2, GAO Jia-min1, SHE Zhan-fei1, FENG Yu-bao1, XIAO Bin1

1. Laboratory of Clinical Pharmacy, Ordos School of Clinical Medicine, Inner Mongolia Medical University, Ordos 017000, China 2. The Affiliated Tumor Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150040, China

With the continuous improvement of the living standard, high-fat and high-protein diet leading to cancer, cardiovascular and cerebrovascular diseases, and allergic diseases have become the main causes of threats to human health, of which antioxidant and free radical scavenging is one of the important prevention and treatment methods. Dicaffeoylquinic acids are widely distributed in nature, with polyphenol structure and various physiological functions including antioxidant, anti-inflammatory, hypoglycemic, lipid-lowering, platelet inhibitory, antimicrobial and anti-tumor, etc., which have attracted extensive attention from many scholars at home and abroad. Due to the influence of physicochemical properties and pharmacokinetics, its drug development is not perfect. In this paper, the plant origins, pharmacokinetics, and biological activities of natural dicaffeoylquinic acids were reviewed to provide basis for their development and utilization.

dicaffeoylquinic acids; cardiovascular and cerebrovascular diseases; plant origin; pharmacokinetics; antioxidation; development and utilization

R285

A

0253 - 2670(2023)04 - 1285 - 14

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.030

2022-09-12

國家自然科學基金地區基金項目（82260822）；中央引導地方科技發展資金項目（2020ZY0036）；中國科學院“西部之光”青年學者資助項目（人字[2020] 82號）；內蒙古自治區自然科學基金面上項目（2022MS08034）；內蒙古自治區衛生健康委員會醫療衛生科技計劃項目（202202379）；鄂爾多斯市科技計劃項目（鄂財教指[2019] 501號）

韓亞如（1997—），女，碩士研究生，研究方向為心血管內科學。E-mail: hyr1358545397@163.com

馮玉寶，男，主任醫師，教授，碩士生導師，從事心血管內科學研究。E-mail: xnkfyb@sina.com

肖 斌，男，主任中藥師，理學博士，碩士生導師，從事臨床藥學研究。E-mail: michael-bin@163.com

[責任編輯 趙慧亮]