經(jīng)典名方關(guān)鍵質(zhì)量屬性及影響因素分析

楊莎莎，林 夏，黃 友，郝怡雯，張 星，周靖惟，賴文靜，傅超美，章津銘，張 臻, 2

經(jīng)典名方關(guān)鍵質(zhì)量屬性及影響因素分析

楊莎莎1，林 夏1，黃 友1，郝怡雯1，張 星1，周靖惟1，賴文靜1，傅超美1，章津銘1*，張 臻1, 2*

1. 成都中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，西南特色中藥資源國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 611137 2. 四川新綠色藥業(yè)科技發(fā)展有限公司，中藥配方顆粒質(zhì)量與療效評(píng)價(jià)重點(diǎn)研究室，四川 彭州 610031

經(jīng)典名方是中醫(yī)藥寶庫(kù)中的瑰寶，也是中醫(yī)藥科學(xué)價(jià)值的具體體現(xiàn)，現(xiàn)今國(guó)家頒布了一系列管理規(guī)定及技術(shù)指導(dǎo)原則，以鼓勵(lì)經(jīng)典名方制劑的研發(fā)。在研發(fā)過(guò)程中，關(guān)鍵質(zhì)量屬性（critical quality attributes，CQAs）作為反映經(jīng)典名方質(zhì)量與療效的特征屬性，是經(jīng)方制劑研發(fā)的重點(diǎn)與核心。目前，經(jīng)典名方關(guān)鍵質(zhì)量屬性研究主要采用“特征圖譜、指標(biāo)性成分含量與出膏率相結(jié)合”的評(píng)價(jià)模式，但若要全面反映經(jīng)典名方制劑質(zhì)量，某些影響經(jīng)典名方安全性與有效性的潛在CQAs及其重要影響因素值得深入探究。通過(guò)從經(jīng)方研發(fā)的“藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品、制劑”4個(gè)環(huán)節(jié)分析其中值得關(guān)注的“物理、化學(xué)、生物或微生物”3個(gè)層面的CQAs及其重要影響因素，以期為經(jīng)典名方的創(chuàng)新研發(fā)、質(zhì)量控制及臨床應(yīng)用提供參考，促進(jìn)經(jīng)典名方的高品質(zhì)傳承和高質(zhì)量發(fā)展。

經(jīng)典名方；關(guān)鍵質(zhì)量屬性；物理性質(zhì)特征；化學(xué)性質(zhì)特征；生物或微生物性質(zhì)特征；全過(guò)程質(zhì)量控制

經(jīng)典名方作為中醫(yī)藥理論的載體、臨床治病的主要工具，歷經(jīng)千百年的傳承發(fā)展與臨床實(shí)踐，是中醫(yī)藥寶庫(kù)的精華。國(guó)家高度重視經(jīng)典名方研究，經(jīng)方開(kāi)發(fā)迎來(lái)重大機(jī)遇。然而，要想將古籍中的經(jīng)典名方轉(zhuǎn)化成安全有效的制劑，僅靠終端的制劑質(zhì)量控制是難以實(shí)現(xiàn)的。目前，國(guó)家陸續(xù)發(fā)布了一系列管理規(guī)定與技術(shù)指導(dǎo)原則，用于指導(dǎo)經(jīng)典名方研發(fā)，見(jiàn)表1。大部分規(guī)定與原則都強(qiáng)調(diào)了確定各環(huán)節(jié)關(guān)鍵質(zhì)量屬性的重要性，這也保障了經(jīng)典名方的制劑質(zhì)量。

關(guān)鍵質(zhì)量屬性[1]（critical quality attributes，CQAs）最初由《人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)委員會(huì)藥物研發(fā)指導(dǎo)原則》（ICH Q8 R2）提出，是指在適當(dāng)?shù)南薅取⒎秶蚍植贾畠?nèi)的與產(chǎn)品質(zhì)量密切相關(guān)的物理、化學(xué)、生物或微生物性質(zhì)或特征，用以確保產(chǎn)品的質(zhì)量。由于經(jīng)方制劑的最終質(zhì)量受到“藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品及制劑”等多個(gè)環(huán)節(jié)的共同影響，而每個(gè)環(huán)節(jié)都存在與制劑質(zhì)量密切相關(guān)的“物理、化學(xué)、生物或微生物”3個(gè)層面的性質(zhì)或特征。因此，經(jīng)方研發(fā)全過(guò)程中這3個(gè)層面的CQAs需要系統(tǒng)研究、重點(diǎn)確定，并據(jù)此建立相應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法，有助于實(shí)現(xiàn)全過(guò)程質(zhì)量監(jiān)控，保證經(jīng)方制劑安全有效。因此，本文對(duì)目前經(jīng)典名方研發(fā)的“藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品、制劑”4個(gè)環(huán)節(jié)中的CQAs進(jìn)行分析，提出“物理、化學(xué)、生物或微生物”3個(gè)層面潛在的CQAs及其重要影響因素，以期為經(jīng)典名方的制劑研發(fā)、質(zhì)量控制及臨床應(yīng)用提供參考。

1 經(jīng)典名方的CQAs

CQAs一般在藥品研發(fā)階段，通過(guò)綜合考慮影響產(chǎn)品質(zhì)量的各種因素來(lái)研究確定[2]。藥材品種、藥用部位、藥材品質(zhì)（產(chǎn)地、種植培育、生長(zhǎng)年限、采收期、產(chǎn)地初加工、貯藏）、中藥炮制、制劑生產(chǎn)及臨床使用等是影響中藥制劑質(zhì)量的重要因素。因此，經(jīng)典名方的CQAs研究應(yīng)充分考慮以上重要因素，在經(jīng)方研發(fā)的全過(guò)程辨識(shí)符合中醫(yī)藥特點(diǎn)的“物理、化學(xué)、生物或微生物”層面的CQAs。

表1 與經(jīng)典名方CQAs相關(guān)的管理規(guī)定及技術(shù)指導(dǎo)原則

目前報(bào)道的經(jīng)典名方CQAs研究，主要是對(duì)藥材-飲片-中間體-物質(zhì)基準(zhǔn)傳遞過(guò)程中的“特征圖譜、指標(biāo)成分含量、出膏率”等指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，確定經(jīng)典名方的CQAs及其量值波動(dòng)范圍，這為經(jīng)方的制劑開(kāi)發(fā)及質(zhì)量控制奠定了基礎(chǔ)。但研究主要集中在經(jīng)方的化學(xué)質(zhì)量特性，而“物理、生物或微生物”特征以及體現(xiàn)中醫(yī)藥整體辨證特性的CQAs相對(duì)較少。因此，在藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品、制劑研發(fā)各環(huán)節(jié)中存在的一些具有中醫(yī)藥特色的“物理、化學(xué)、生物或微生物”CQAs值得廣泛關(guān)注。

1.1 藥材與飲片的CQAs

藥材與飲片是經(jīng)典名方的重要原材料，優(yōu)質(zhì)中藥材與質(zhì)量合格的飲片是制劑發(fā)揮臨床療效的重要保障。目前報(bào)道的藥材CQAs研究主要以指標(biāo)成分、干膏率等CQAs作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)化藥材的提取工藝[3-5]。某些中藥所具有的相對(duì)密度、折光率和膨脹度等特殊物理性質(zhì)，生長(zhǎng)年限、采收期等生物特性，以及酶、氣味等化學(xué)特性可作為藥材的潛在CQAs。

1.1.1 物理特征CQAs 中藥大多具有一些與藥材品質(zhì)密切相關(guān)的物理特征，《中國(guó)藥典》2020年版規(guī)定的“相對(duì)密度、折光率、膨脹度”等物理特性可作為藥材的潛在CQAs[6]。例如：蜂蜜摻水會(huì)使相對(duì)密度降低，合格蜂蜜的相對(duì)密度在1.349以上；肉桂油的折光率為1.602～1.614；天竺黃粉末（過(guò)4號(hào)篩）10 g輕輕裝入量筒內(nèi)，其體積不得少于24 mL；哈蟆油用溫水浸泡，膨脹度不低于55；質(zhì)量相近的珍珠從60 cm高處落在玻璃板上，海產(chǎn)天然珍珠的彈跳高度為15～25 cm，淡水珍珠為5～10 cm，偽品則在5 cm以下[7]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，藥材的“形狀、大小、顏色、斷面”等性狀特征與其有效成分間存在著一定的相關(guān)性，性狀特征可作為藥材生產(chǎn)過(guò)程中的CQAs，還可進(jìn)一步結(jié)合特征提取與圖像處理技術(shù)、現(xiàn)代顯微鏡與圖像處理技術(shù)等新技術(shù)新方法對(duì)藥材的性狀特征進(jìn)行數(shù)字化、規(guī)范化，明確其量值范圍[8-9]。

1.1.2 化學(xué)特征CQAs 某些中藥本身含有或經(jīng)發(fā)汗后產(chǎn)生特定功能的酶，在進(jìn)行相關(guān)藥材的CQAs研究時(shí)，可以考慮將酶作為潛在CQAs，測(cè)定酶活力或含量。如：蜂蜜含有淀粉酶、轉(zhuǎn)化酶等多種酶，歐洲蜂協(xié)規(guī)定光度計(jì)法測(cè)定蜂蜜中的淀粉酶值≥8[10]。藥材“發(fā)汗”過(guò)程中，多酚氧化酶、過(guò)氧化物酶、水解酶等酶對(duì)藥材的外觀性狀和內(nèi)在品質(zhì)產(chǎn)生重要影響[11]。多酚氧化酶是使地黃“發(fā)汗”后色澤和藥效變化的重要酶之一[11]；酪氨酸酶能夠分解厚樸苷A等苷類成分，影響厚樸中的苷類成分含量[12]。

不同中藥材所含化學(xué)物質(zhì)不同，具有的“氣味”也不同，“氣味”作為中藥材的重要性狀，是衡量藥材品質(zhì)的標(biāo)準(zhǔn)之一。對(duì)于某些氣味特征突出的中藥，可以考慮采用電子鼻或電子舌等人工智能感官對(duì)其“氣味”特征進(jìn)行定性或定量表征，作為潛在CQAs。朱廣飛等[13]采用Heracles Neo超快速氣相電子鼻，對(duì)不同產(chǎn)地的廣藿香進(jìn)行氣味分析，獲得其氣味色譜信息，實(shí)現(xiàn)了廣藿香飲片的快速鑒別。楊露萍等[14]采用電子舌技術(shù)對(duì)不同產(chǎn)地川芎揮發(fā)油響應(yīng)值與成分含量進(jìn)行相關(guān)性分析，揭示川芎揮發(fā)油中主要辛味成分及其響應(yīng)敏感電極。

1.1.3 生物特征CQAs 生長(zhǎng)年限是影響中藥質(zhì)量的關(guān)鍵時(shí)間指標(biāo)之一，植物生長(zhǎng)年限不同，其所含化合物的種類和含量通常隨之發(fā)生變化，藥材質(zhì)量與臨床療效也會(huì)有所差別。例如：不同生長(zhǎng)年限的黃連所含次生代謝產(chǎn)物的種類和含量有較大差異，5年生黃連的有效成分總量最高[15]；栽培品黃芩中黃芩苷等有效成分總量在第1～2年逐漸升高，3年后開(kāi)始下降，隨著生長(zhǎng)年限增長(zhǎng)，黃芩化學(xué)物質(zhì)存在明顯差異[16]；黃仕文等[17]提出不同生長(zhǎng)年限的人參藥材合格率差異較大，生長(zhǎng)年限可作為人參的CQAs。

《中國(guó)藥典》2020年版將486種植物藥材的采收期納入標(biāo)準(zhǔn)[6]，植物的生長(zhǎng)發(fā)育階段不同，藥用部分所含有效及有害成分不同，藥物的療效和不良反應(yīng)往往差異較大，采收期可成為中藥材的潛在CQAs。研究表明，采收期對(duì)黃芪質(zhì)量有重要影響，不同采收期黃芪的揮發(fā)性成分和無(wú)機(jī)元素含量差異顯著[18-19]。不同采收期金銀花所含化學(xué)成分含量差異較大，幼蕾期與三青期的藥效成分含量最高[20]。

1.2 基準(zhǔn)樣品的CQAs

“經(jīng)典名方物質(zhì)基準(zhǔn)”也稱基準(zhǔn)樣品，是經(jīng)方制劑生產(chǎn)工藝優(yōu)化和質(zhì)量評(píng)價(jià)的重要參照[21]，明確基準(zhǔn)樣品的CQAs是保證經(jīng)典名方現(xiàn)代制劑和傳統(tǒng)湯劑一致性的重要前提。目前已有的報(bào)道主要采用“特征圖譜、指標(biāo)性成分含量及出膏率”相結(jié)合的評(píng)價(jià)模式，研究“飲片到基準(zhǔn)樣品”傳遞過(guò)程中的“特征圖譜的相似度范圍及峰歸屬、指標(biāo)性成分含量范圍、轉(zhuǎn)移率范圍及出膏率”等內(nèi)容[22-25]，確定基準(zhǔn)樣品的CQAs。其中，指標(biāo)成分作為經(jīng)典名方基準(zhǔn)樣品CQAs研究的主要內(nèi)容，應(yīng)充分體現(xiàn)經(jīng)典名方的中醫(yī)藥特點(diǎn)，相關(guān)研究應(yīng)基于藥物的臨床療效，綜合考慮“君臣佐使配伍原則、復(fù)方治療病證的藥效成分以及成分的毒效特點(diǎn)”，選擇能夠表征經(jīng)典名方有效性與安全性的指標(biāo)成分作為CQAs。

1.2.1 “君臣佐使”配伍原則 “藥有個(gè)性之專長(zhǎng)，方有合群之妙用”，經(jīng)典名方中各藥味遵循“君臣佐使”配伍原則，取眾藥和合之力以最大限度發(fā)揮療效，從而起到防治疾病的作用。經(jīng)典名方CQAs研究應(yīng)遵循君臣佐使配伍原則，優(yōu)先選擇君藥、臣藥中的關(guān)鍵成分，充分考慮佐、使藥中的有效成分，綜合確定CQAs。例如：桑白皮苷A是瀉白散中君藥桑白皮的主要藥效成分，考慮處方的君臣佐使配伍，王彥等[26]在對(duì)瀉白散物質(zhì)基準(zhǔn)的研究中，將桑白皮苷A確定為瀉白散的CQAs；大黃與桃仁是桃核承氣湯的君藥，但二者的處方劑量相差4倍，導(dǎo)致各成分峰面積差異巨大，為了更全面地反映君藥等重要藥味的化學(xué)信息，關(guān)雅戈等[27]建立了2張?zhí)卣鲌D譜明確桃核承氣湯的CQAs。

1.2.2 功效相關(guān)的藥效成分 “法隨證立、方從法出”，辨證論治是中醫(yī)臨床診治疾病的根本原則和基本特點(diǎn)，機(jī)體所處的疾病狀態(tài)不同，藥物作用于機(jī)體產(chǎn)生的藥效作用不同，同一方劑用于治療不同疾病，表達(dá)的藥效物質(zhì)也有差異[28]。經(jīng)典名方CQAs研究應(yīng)以經(jīng)方辨證論治特點(diǎn)為根據(jù)，關(guān)注經(jīng)方治療不同病證的藥效成分。化肝煎臨床多用于治療各類胃炎，聶欣等[29]采用血清藥物化學(xué)結(jié)合網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究方法，得到其與主要臨床適應(yīng)證密切相關(guān)的核心功效成分并結(jié)合文獻(xiàn)研究，辨識(shí)化肝煎治療胃炎的CQAs。當(dāng)歸四逆湯是治療血虛寒厥證的經(jīng)典方劑，許金國(guó)等[30]選擇與該方主治病證相關(guān)的阿魏酸、桂皮醛、肉桂酸等7個(gè)藥效成分作為該方的CQAs。只有方劑功效與病證相符，才能邪去正復(fù)，因此應(yīng)結(jié)合中醫(yī)辨證論治特點(diǎn)，以臨床功效為導(dǎo)向，研究經(jīng)方治療具體病證的藥效成分，綜合確認(rèn)CQAs。

1.2.3 成分的不同毒效特點(diǎn) 臨床安全是中藥的基本要求，經(jīng)典名方CQAs應(yīng)根據(jù)成分的不同“毒效”特點(diǎn)研究確定。對(duì)于有毒無(wú)效且能明確測(cè)定的成分，可參照《中國(guó)藥典》2020年版及其他法定標(biāo)準(zhǔn)并結(jié)合研究生產(chǎn)實(shí)際，合理確定毒性成分的限量檢查范圍；對(duì)于有毒有效且能明確測(cè)定的成分，應(yīng)基于安全性研究結(jié)果，在保證用藥安全的前提下，盡量增強(qiáng)或保持藥效作用、降低毒性，控制毒效成分含量范圍；對(duì)于尚無(wú)明確毒性控制指標(biāo)及毒性成分尚不明確的有毒中藥，應(yīng)充分參考其現(xiàn)有研究結(jié)果，進(jìn)行毒理研究，并關(guān)注劑量對(duì)毒性造成的影響。

1.3 制劑的CQAs

中藥制劑是直接用于臨床的藥品，CQAs是保證制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)[31]。目前經(jīng)典名方制劑的CQAs研究大多關(guān)注“入血成分、功效相關(guān)成分”等化學(xué)屬性[29,32]，或者以“指標(biāo)成分提取率或轉(zhuǎn)移率、出膏率”等作為CQAs評(píng)價(jià)提取工藝[33-35]，并未有報(bào)道研究具有制劑特征的CQAs。劑型作為給藥的方式，與藥物療效密切相關(guān)[36]，無(wú)法體現(xiàn)制劑特征的CQAs難以在最終環(huán)節(jié)保證經(jīng)典名方制劑的療效。

1.3.1 物理特征CQAs “粒度、溶出度”等體現(xiàn)制劑成型工藝的物理特性是重要的潛在CQAs。成型工藝是藥品生產(chǎn)至關(guān)重要的環(huán)節(jié)，目前研發(fā)和已上市的經(jīng)方制劑主要有顆粒劑、散劑、膏劑、丸劑等，不同的成型工藝對(duì)制劑的穩(wěn)定性、藥效成分的吸收利用及生物利用度的影響不同。顆粒劑應(yīng)注意“溶化性、微生物限度”等體現(xiàn)制劑特征的屬性；散劑應(yīng)注意“粒度、均勻度”等；丸劑的“溶散時(shí)限”則是控制藥效物質(zhì)釋放溶出的重要指標(biāo)。

對(duì)于散劑、顆粒劑、片劑等以粉末和細(xì)顆粒為原料的固體制劑，微粉的“孔隙率、堆密度”等基本物理特性不僅對(duì)制劑的成型工藝有重要影響，而且與制劑的質(zhì)量及療效密切相關(guān)，現(xiàn)代研究表明，這些物理特性可以作為制劑過(guò)程中的CQAs[37]。張靜等[38]基于粉體學(xué)評(píng)價(jià)方法，綜合表征了53批銀杏葉提取物的29個(gè)粉末物理屬性，發(fā)現(xiàn)不同批次間的物理屬性具有明顯差異，銀杏葉提取物的粉末物理屬性可作為銀杏葉制劑過(guò)程中的CQAs。

1.3.2 化學(xué)特征CQAs 藥效成分是中藥發(fā)揮療效的物質(zhì)基礎(chǔ)，劑型因素將影響藥物本身所含成分的種類與含量，進(jìn)而影響藥效發(fā)揮。研究表明止嗽散沖劑顆粒與湯劑治療喘息型支氣管炎的臨床療效不同，沖劑中有效成分含量更高可能是其療效更好的原因之一[39]。張浩等[40]建立不同劑型三七指紋圖譜與藥效的關(guān)聯(lián)，比較三七粉劑、煎劑、顆粒劑之間的差異性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同劑型三七的HPLC指紋圖譜特征峰含量有所差異。因此，經(jīng)典名方的化學(xué)特征CQAs的研究，應(yīng)針對(duì)不同經(jīng)方制劑的劑型特點(diǎn)，重視并尋找能夠體現(xiàn)劑型特征的CQAs。

1.3.3 生物或微生物特征CQAs 生物標(biāo)志物是反映治療藥物對(duì)生物體系干預(yù)效果的指標(biāo)[41]，該指標(biāo)既能反映藥效也可反映毒性，能夠在生物特征層面為經(jīng)典名方CQAs研究提供指導(dǎo)。因此，與生物標(biāo)志物關(guān)聯(lián)較強(qiáng)的指標(biāo)性成分可作為具有生物學(xué)特征的經(jīng)方潛在CQAs，以反映經(jīng)典名方的安全性與有效性。劉琦等[42]運(yùn)用血清化學(xué)成分與代謝標(biāo)記物相關(guān)性分析法，發(fā)現(xiàn)咖啡酸、2-羥基-1-甲氧基蒽等與男仕膠囊治療腎陽(yáng)虛證的生物標(biāo)志物密切相關(guān)的8種化學(xué)成分。Zhou等[43]通過(guò)皮爾遜相關(guān)分析和典型相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)烏頭中的生物堿類成分與LysoPC（22∶5）、纈氨酸存在一定的相關(guān)性。此外，受多種藥效成分調(diào)控且與臨床療效密切相關(guān)的下游蛋白能夠控制藥物質(zhì)量[44]，與其密切相關(guān)的化學(xué)成分可作為制劑的潛在CQAs。

腸道菌群作為“人體第二基因組”[45-46]，對(duì)藥物療效發(fā)揮有重要影響。“微生物種類和含量”以及“與菌群密切相關(guān)的中藥成分”是具有微生物特征的潛在CQAs。中藥曲劑通過(guò)藥物發(fā)酵制備，酵母菌、霉菌等多種微生物參與發(fā)酵[47]，“微生物種類和含量”可作為中藥曲劑的CQAs。研究表明，微生物與中藥曲劑的發(fā)酵程度及功能密切相關(guān)，不同曲劑的優(yōu)勢(shì)菌種不同。朱海針等[48]運(yùn)用PCR-變性梯度凝膠電泳技術(shù)結(jié)合非加權(quán)組平均法，發(fā)現(xiàn)淡豆豉發(fā)酵過(guò)程中的“黃衣上遍”與“再悶”2個(gè)階段的微生物群落結(jié)構(gòu)差異較大。王秋紅等[49]對(duì)傳統(tǒng)工藝發(fā)酵六神曲中的真菌進(jìn)行分離與鑒定，發(fā)現(xiàn)黃曲霉菌和產(chǎn)黃青霉菌可能是六神曲發(fā)酵的有效菌種。此外，酶活性監(jiān)測(cè)能有效評(píng)價(jià)其發(fā)酵程度[50]，越來(lái)越多的學(xué)者[50-53]建議將“酶活力”用于評(píng)價(jià)中藥曲劑的質(zhì)量，有報(bào)道[54]建議聯(lián)合微生物構(gòu)成、酶活力及化學(xué)成分含量來(lái)評(píng)價(jià)曲劑質(zhì)量。

中藥成分與腸道菌群發(fā)生相互作用，菌群通過(guò)產(chǎn)生酶及代謝產(chǎn)物、參與微生物群落-宿主共代謝體系等對(duì)藥物療效產(chǎn)生重要影響[54-56]，與菌群密切相關(guān)的中藥成分可作為制劑的CQAs。相關(guān)分析法能夠衡量2個(gè)變量間的相關(guān)程度，符合中醫(yī)藥整體觀的多靶點(diǎn)生物體系關(guān)聯(lián)分析正得到廣泛的關(guān)注[57]。目前采用相關(guān)分析法將代謝產(chǎn)物與腸道菌群關(guān)聯(lián)分析，明確二者相關(guān)性的研究已較為常見(jiàn)[58-61]，也有學(xué)者[62]通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)多花黃精內(nèi)生菌群與多糖、皂苷等有效成分之間存在關(guān)聯(lián)。

2 影響經(jīng)典名方CQAs的重要因素

規(guī)定要求應(yīng)充分考慮在藥材來(lái)源、飲片炮制、制劑生產(chǎn)及使用等環(huán)節(jié)中影響質(zhì)量的因素，確定CQAs。除了以上提到的具有明顯“物理、化學(xué)、生物或微生物”特征的CQAs外，藥材品種、藥用部位、藥材品質(zhì)（產(chǎn)地、種植培育、產(chǎn)地初加工、貯藏）、中藥炮制、制劑生產(chǎn)及臨床使用等因素，雖然沒(méi)有明顯的“物理、化學(xué)、生物或微生物”特征，但也是影響經(jīng)典名方CQAs的重要因素，見(jiàn)圖1。

2.1 藥材基原

藥材基原主要包括藥材品種與藥用部位[63]，是影響經(jīng)典名方CQAs的重要因素。規(guī)定中明確指出經(jīng)典名方所用中藥材的藥用部位應(yīng)“遵古”確定，因此本文不再重復(fù)論述。基原是保證中藥制劑質(zhì)量、藥效及安全性的源頭，也是影響經(jīng)典名方CQAs的重要因素，明確藥材基原已成為經(jīng)典名方研究共識(shí)，CIELab色度空間技術(shù)、中藥材DNA條形碼分子鑒定法能夠快速、準(zhǔn)確的確定藥材基原，為辨識(shí)經(jīng)典名方CQAs奠定基礎(chǔ)。CIELab色度空間技術(shù)基于色度學(xué)原理，其*、*、*顏色數(shù)值能夠?qū)ν凰幉牡牟煌M(jìn)行快速鑒別[64]，并在一定程度上反映中藥材質(zhì)量，在確定中藥基原方面有巨大優(yōu)勢(shì)。中藥材DNA條形碼分子鑒定法通過(guò)檢測(cè)ITS2為主體的條形碼序列，實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥材及其基原物種的快捷、準(zhǔn)確鑒定[65]。該技術(shù)運(yùn)用于中藥材基原物種鑒定已較為成熟[66-69]，《中國(guó)藥典》2020年版四部[70]也收載了“中藥材DNA條形碼分子鑒定法指導(dǎo)原則、DNA測(cè)序技術(shù)指導(dǎo)原則”等相關(guān)指導(dǎo)原則。辛天怡等[71]將其與二維碼技術(shù)相結(jié)合，建立中藥材二維DNA條形碼流通監(jiān)管體系，能有效實(shí)現(xiàn)對(duì)中藥材流通的數(shù)字化監(jiān)管。

圖1 經(jīng)典名方CQAs的重要影響因素

2.2 藥材產(chǎn)地

中藥有效成分的形成和積累與其生長(zhǎng)環(huán)境密切相關(guān)，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“土地所出，真?zhèn)侮愋拢⒏饔蟹ā保煌a(chǎn)地出產(chǎn)的中藥材質(zhì)量差異顯著，中藥產(chǎn)地是影響經(jīng)典名方CQAs的又一重要因素。現(xiàn)代研究表明，產(chǎn)地對(duì)前胡藥材的質(zhì)量有較大影響[72]，不同產(chǎn)地艾葉中主要化學(xué)成分的含量差異明顯[73]。對(duì)于道地性明顯的質(zhì)優(yōu)效佳的中藥材，應(yīng)選用道地產(chǎn)區(qū)出產(chǎn)的代表性藥材為經(jīng)方研制的原料；對(duì)于道地性不明顯或無(wú)道地性的藥材，應(yīng)選擇主產(chǎn)區(qū)出產(chǎn)的優(yōu)質(zhì)藥材作為原料，以滿足經(jīng)典名方研究之“精品傳承經(jīng)典”的要求。

2.3 藥材種植培育

目前，絕大多數(shù)常用及名貴中藥材，如“附子、黨參、人參、鹿茸、牛黃”等，都以人工種植（養(yǎng)殖）為主，這極大地緩解了中藥材的供應(yīng)壓力，促進(jìn)中藥材的可持續(xù)發(fā)展，但同時(shí)也存在諸多問(wèn)題。一是種子種苗的質(zhì)量與生產(chǎn)亟待提高。種子種苗作為藥材種植（養(yǎng)殖）的基礎(chǔ)，直接影響藥材的質(zhì)量與產(chǎn)量[74]。目前我國(guó)的中藥材種業(yè)正處于起步階段，優(yōu)質(zhì)種子種苗品種較少，種子生產(chǎn)專業(yè)化水平不高[75]。二是種植（養(yǎng)殖）不規(guī)范。雖然國(guó)家藥品監(jiān)督管理局早在2002年就頒布了指導(dǎo)中藥種植生產(chǎn)的推薦規(guī)范——《中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》，但實(shí)際通過(guò)GAP認(rèn)證的中藥材較少，大部分種植（養(yǎng)殖）藥材并未按照GAP要求進(jìn)行管理，導(dǎo)致市場(chǎng)流通藥材來(lái)源復(fù)雜、質(zhì)量參差不齊[76]。

藥材品質(zhì)是中藥臨床療效發(fā)揮的關(guān)鍵，中藥材不是農(nóng)產(chǎn)品，實(shí)際生產(chǎn)時(shí)應(yīng)在保證臨床療效與藥材質(zhì)量的前提下，兼顧藥材產(chǎn)量。以栽培藥材為原料的，首先應(yīng)明確種子種苗來(lái)源，鼓勵(lì)選用道地產(chǎn)區(qū)種質(zhì)或優(yōu)良品種繁育的種子種苗[74]，從源頭提高中藥材質(zhì)量；其次建議參照GAP要求進(jìn)行藥材生產(chǎn)和管理，盡量減少使用農(nóng)藥獸藥、化肥激素，降低重金屬與外源性污染風(fēng)險(xiǎn)，在生產(chǎn)管理過(guò)程中遵循高標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)要求；最后建立藥材種植溯源系統(tǒng)[77]，明確種植過(guò)程中的CQAs，實(shí)現(xiàn)種植（養(yǎng)殖）全流程信息可追溯，加強(qiáng)質(zhì)量管理，降低監(jiān)管難度。

2.4 藥材貯藏

貯藏是影響藥材品質(zhì)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是影響經(jīng)典名方CQAs的重要因素。貯藏方法影響藥材有效成分的種類與含量，從而影響其內(nèi)在質(zhì)量。研究表明，天麻、硫熏天麻及其飲片中的化學(xué)成分和二氧化硫殘留量隨貯藏時(shí)間增加而發(fā)生顯著變化[78]；梔子中有效成分梔子苷的含量隨貯藏時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低[79]；不同貯藏條件對(duì)紅參的皂苷類成分含量影響不同，紅參的適宜貯藏條件以紙箱為外包裝，避光存放于?20 ℃[80]。科學(xué)合理的貯藏方法能夠減少藥材存放過(guò)程中發(fā)霉蟲(chóng)蛀、變色泛油等質(zhì)量問(wèn)題。因此，在進(jìn)行經(jīng)典名方制劑研究時(shí)，應(yīng)開(kāi)展相關(guān)研究，優(yōu)先保證藥材質(zhì)量，其次考慮生產(chǎn)成本，綜合確定藥材的貯藏條件及貯藏時(shí)間，并設(shè)置對(duì)應(yīng)的CQAs予以控制。史永平等[81]研究表明梔子苷可作為與貯藏時(shí)間相關(guān)的指標(biāo)，反映梔子飲片的質(zhì)量。

2.5 飲片炮制

中藥炮制采用特殊的技藝對(duì)藥材進(jìn)行加工，以達(dá)增效減毒、改變藥性等目的。炮制方法和炮制輔料對(duì)飲片的CQAs有重要影響。其一，中藥經(jīng)不同方法炮制或加工后，其所含化學(xué)成分的種類、含量及生物利用度等發(fā)生改變[82]，同一中藥的不同炮制品所含化學(xué)成分不同[83]。例如：川芎生品和不同炮制程度酒炙品中所含洋川芎內(nèi)酯A、阿魏酸等藥效成分可作為其差異標(biāo)志物[84]，川黃柏的3種炮制品中鹽酸小檗堿的含量亦不相同[85]。其二，炮制輔料直接影響中藥飲片質(zhì)量，中藥與輔料在炮制過(guò)程中發(fā)生相互作用，其性味、功效、作用趨向、歸經(jīng)和不良反應(yīng)等方面發(fā)生變化。例如：白術(shù)經(jīng)蜜麩炒后，其“燥性”減緩，而溫中之效增強(qiáng)[86]；酒制升提，酒川芎活血行氣止痛且能引藥上行[87]；生半夏味辛且辣，麻舌而刺喉，經(jīng)姜炮制后毒性降低，長(zhǎng)于溫中化痰和止嘔降逆[88]。

目前大多數(shù)常用炮制輔料存在借用食品標(biāo)準(zhǔn)或缺乏炮制輔料標(biāo)準(zhǔn)的問(wèn)題，使用頻率較低的炮制輔料無(wú)質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)[89-90]，炮制輔料標(biāo)準(zhǔn)缺乏會(huì)導(dǎo)致飲片質(zhì)量出現(xiàn)波動(dòng)，這不利于經(jīng)方質(zhì)量的穩(wěn)定均一。此外，去皮、搶水洗、發(fā)汗、干燥等產(chǎn)地加工方式也會(huì)對(duì)藥材所含化學(xué)成分產(chǎn)生重要影響[91-93]。然而，現(xiàn)今產(chǎn)地加工多由種植農(nóng)戶完成，尚無(wú)科學(xué)合理的指導(dǎo)原則及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)地加工后的藥材成品性狀差異較大，無(wú)法滿足用藥需求。針對(duì)上述中藥質(zhì)量過(guò)程控制標(biāo)準(zhǔn)缺乏的問(wèn)題，應(yīng)加大基礎(chǔ)研究力度，從技術(shù)層面指導(dǎo)制定完善科學(xué)合理的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和操作規(guī)范。對(duì)于“形色氣味”等重要質(zhì)量特征[94]，可考慮通過(guò)圖像提取與處理技術(shù)、電子眼、電子鼻、電子舌等現(xiàn)代方法進(jìn)行可視化處理，客觀量化中藥與飲片的性狀特征。

2.6 基準(zhǔn)樣品的穩(wěn)定性

基準(zhǔn)樣品質(zhì)量穩(wěn)定對(duì)經(jīng)方CQAs研究十分重要，影響基準(zhǔn)樣品質(zhì)量的因素很多，有學(xué)者認(rèn)為應(yīng)考察影響物質(zhì)基準(zhǔn)制備的主要因素，包括制備工藝與干燥方法等，此外，筆者認(rèn)為煮散與散劑的飲片粉碎粒度、基準(zhǔn)樣品的實(shí)物形態(tài)和復(fù)溶溶劑對(duì)基準(zhǔn)樣品的質(zhì)量穩(wěn)定也有重要影響[21]。（1）煮散與散劑的飲片粉碎粒度：目前國(guó)家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的27首煮散與散劑經(jīng)方[95-96]對(duì)飲片粒度僅記載為“?咀、為末、下篩”等，飲片粉碎粒度未有明確規(guī)定的問(wèn)題普遍存在。中藥飲片粉碎粒度影響藥效成分溶解程度與溶出速度[97-98]，在煮散與散劑經(jīng)典名方CQAs研究中，應(yīng)該以功效為導(dǎo)向，結(jié)合文獻(xiàn)考證與現(xiàn)代研究結(jié)果，綜合確定飲片粉碎粒度，保證基準(zhǔn)樣品質(zhì)量。（2）基準(zhǔn)樣品的實(shí)物形態(tài)：適宜的“實(shí)物形態(tài)”是保證研究期間基準(zhǔn)樣品穩(wěn)定、均一的重要因素，丸散膏劑保存不當(dāng)容易吸潮，致使基準(zhǔn)樣品質(zhì)量出現(xiàn)波動(dòng)。有研究采用煎煮法制備凍干粉作為散劑基準(zhǔn)樣品[99]，也有學(xué)者[100]先遵古制備散劑，再提取制樣表征其化學(xué)特征。筆者認(rèn)為可對(duì)2種制備方法進(jìn)行對(duì)比研究，從浸出物、出膏率、指標(biāo)成分、特征圖譜等方面綜合評(píng)判，力求在最大限度上“遵古”制劑，同時(shí)結(jié)合現(xiàn)代研究實(shí)際，制備能夠體現(xiàn)經(jīng)方特點(diǎn)的基準(zhǔn)樣品用于CQAs研究。（3）基準(zhǔn)樣品的復(fù)溶溶劑：合理選擇復(fù)溶溶劑能夠在最大程度上實(shí)現(xiàn)經(jīng)方基準(zhǔn)樣品制備前后的一致性，保證特征圖譜的完整性以及指標(biāo)性成分的準(zhǔn)確可測(cè)性。湯劑以水為媒，遵古應(yīng)以水為復(fù)溶溶劑，但水溶樣品雜質(zhì)較多，容易損傷色譜柱，實(shí)際研究中應(yīng)對(duì)基準(zhǔn)樣品的復(fù)溶溶劑進(jìn)行考察。研究表明，50%甲醇對(duì)半夏厚樸湯[101]等經(jīng)方基準(zhǔn)樣品的溶解效果較好。

2.7 制劑輔料與藥物劑型

制劑是經(jīng)典名方的臨床用藥形式，其質(zhì)量受制劑處方、制劑原輔料、藥物劑型等多種因素影響。藥用輔料不僅與藥物的成型性、穩(wěn)定性密切相關(guān)，對(duì)藥物的安全性和有效性也具有重要影響[102]。例如，適宜的輔料能夠加快六味地黃丸（濃縮丸）崩解，最大限度發(fā)揮藥物療效[103]。因此，對(duì)制劑質(zhì)量與療效產(chǎn)生重要影響的藥用輔料應(yīng)設(shè)置CQAs予以控制。此外，由于不同劑型的輔料及制備工藝不同，使得中藥所含成分的種類、含量、釋藥特點(diǎn)以及生物利用度等發(fā)生明顯變化，最終影響中藥產(chǎn)品質(zhì)量和臨床療效。《中國(guó)藥典》2020年版“制劑通則”對(duì)不同制劑的關(guān)鍵質(zhì)控指標(biāo)做了相關(guān)規(guī)定，但部分上市藥物的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)無(wú)法體現(xiàn)其劑型特征。例如：治療脾腎陽(yáng)虛證的經(jīng)典名方附子理中丸有“大蜜丸、小蜜丸、水蜜丸、濃縮丸”等多種劑型，甘嘉荷[104]研究表明附子理中丸大蜜丸、水蜜丸、濃縮丸的藥效成分含量與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程有所差異。然而不同劑型附子理中丸的現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)大多類似，含量測(cè)定僅選擇佐使藥甘草所含成分甘草苷作為指標(biāo)成分，無(wú)法體現(xiàn)劑型特征的單一質(zhì)控指標(biāo)不利于高品質(zhì)經(jīng)典名方制劑的研究與發(fā)展。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

經(jīng)方源于經(jīng)典，用于臨床，安全有效是經(jīng)典名方制劑的基本要求。其一，經(jīng)方制劑經(jīng)過(guò)幾千年的臨床應(yīng)用，安全性已毋庸置疑，但某些復(fù)方或復(fù)方中的藥味，在現(xiàn)代臨床應(yīng)用中，仍容易因個(gè)體差異、不合理使用等原因造成安全性問(wèn)題[105-107]，某些傳統(tǒng)意義上認(rèn)為無(wú)毒的中藥，如“何首烏、大黃、三七、補(bǔ)骨脂”等在使用過(guò)程中也被報(bào)道出現(xiàn)了“肝腎毒性”等新的不良反應(yīng)[108]。因此，經(jīng)方制劑的安全性監(jiān)測(cè)應(yīng)貫穿于藥品研發(fā)與臨床使用全過(guò)程，經(jīng)方的CQAs應(yīng)隨現(xiàn)代研究與臨床反饋的增加而不斷更新。其二，指標(biāo)成分作為反映藥物有效性的重要標(biāo)準(zhǔn)，是經(jīng)方CQAs研究的重要內(nèi)容，對(duì)保證經(jīng)方制劑療效十分關(guān)鍵。但目前部分經(jīng)方，如易黃湯、瀉白散中君藥桑白皮、山藥和芡實(shí)，在《中國(guó)藥典》2020年版中缺乏該類藥材指標(biāo)成分的含量測(cè)定標(biāo)準(zhǔn)；某些經(jīng)方的指標(biāo)成分因處方用量較少、性質(zhì)不穩(wěn)定、缺乏對(duì)照品等而無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確定量。對(duì)于缺乏標(biāo)準(zhǔn)參照的經(jīng)方，可參考藥理學(xué)、血清藥物化學(xué)及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等研究結(jié)果[109-110]，合理推測(cè)其功效相關(guān)成分作為CQAs；對(duì)于無(wú)法準(zhǔn)確定量的指標(biāo)成分，一方面可采用特征圖譜等進(jìn)行定性鑒別[111]；另一方面，可考慮使用解吸電噴霧電離-離子化質(zhì)譜成像技術(shù)，進(jìn)行定性或相對(duì)含量分析[112]，但質(zhì)譜成像技術(shù)無(wú)法區(qū)分同分異構(gòu)體，分析時(shí)應(yīng)注意同分異構(gòu)體對(duì)分析結(jié)果造成的影響。

經(jīng)典名方制劑不同于化學(xué)藥，中藥成分復(fù)雜，作用靶點(diǎn)廣泛，經(jīng)典名方從古方到制劑，質(zhì)量控制需要層層把關(guān)。經(jīng)典名方CQAs貫穿于經(jīng)方研制全過(guò)程，作為反映中藥品質(zhì)的質(zhì)量屬性，具有安全性與有效性等特點(diǎn)，是保證持續(xù)生產(chǎn)安全有效的優(yōu)質(zhì)經(jīng)方制劑的關(guān)鍵。經(jīng)典名方CQAs的研究應(yīng)該以臨床用藥安全有效為導(dǎo)向，從“物理、化學(xué)、生物及微生物”方面綜合考慮“藥材、飲片、基準(zhǔn)樣品、制劑”各個(gè)環(huán)節(jié)中影響CQAs的重要因素，并開(kāi)展相關(guān)性研究確定經(jīng)方的CQAs，為經(jīng)方生產(chǎn)過(guò)程控制和制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立提供依據(jù)，推動(dòng)經(jīng)典名方高質(zhì)量發(fā)展。相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷更新，經(jīng)典名方的研發(fā)難題必將迎刃而解，煥發(fā)出新的生機(jī)與活力。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Analysis on critical quality attributes of classical famous prescription and their influencing factors

YANG Sha-sha1, LIN Xia1, HUANG You1, HAO Yi-wen1, ZHANG Xing1, ZHOU Jing-wei1, LAI Wen-jing1, FU Chao-mei1, ZHANG Jin-ming1, ZHANG Zhen1, 2

1. State Key Laboratory of Southwestern Chinese Medicine Resources, School of Pharmacy, Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China 2. Key Laboratory of Quality Control and Efficacy Evaluation of Traditional Chinese Medicine Formula Granules, Sichuan New Green Medicine Science and Technology Development Co., Ltd., Pengzhou 610031, China

The classical famous prescriptions are the treasure of traditional Chinese medicine and the concrete embodiment of the scientific value of traditional Chinese medicine. At present, the state has promulgated a series of management regulations and technical guidelines to encourage the research and development of classical famous prescriptions. In the process of research, the critical quality attributes (CQAs), as the characteristic attributes reflecting the quality and efficacy of classical famous prescriptions, are the focus and core of the research and development of classical prescriptions. At present, researches on CQAs of classic famous prescriptions mainly adopt the evaluation model of “characteristic spectrum, index component content and extract rate”. However, some potential CQAs and important influencing factors that affect the safety and effectiveness of classic famous prescriptions deserve further exploration to fully reflect the quality of classic famous prescriptions. In order to provide reference for the innovative research and development, quality control and clinical application of classic prescription, promote high-quality inheritance and development of classic prescription, the critical quality attributes of “physical, chemical, biological or microbial” and their important influencing factors in the process of classical famous prescription development from four levels of “Chinese herbal medicine, decoction, reference sample and preparation” were analyzed in this article.

classical famous prescription; critical quality attributes; physical property characteristics; chemical property characteristics; biological or microbial property characteristics; whole process quality control

R282

A

0253 - 2670(2023)04 - 1274 - 11

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.04.029

2022-07-13

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金（81803742）；四川省科技計(jì)劃重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目（2020YFS0567）；四川省科技廳四川省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2021YJ0251）；四川省中醫(yī)藥管理局中醫(yī)藥科研專項(xiàng)（2021MS109）；成都中醫(yī)藥大學(xué)杏林學(xué)者青年學(xué)者專項(xiàng)（QNXZ2019031）；成都中醫(yī)藥大學(xué)杏林學(xué)者青基人才專項(xiàng)（QJRC2022027）；四川新綠色藥業(yè)博士后科研專項(xiàng)（301022019）

楊莎莎，女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幮轮苿┖托聞┬汀el: 02861800231 E-mail: 1973246652@qq.com

張 臻，女，副教授，從事中藥制劑新技術(shù)新劑型、中藥復(fù)方功效與作用機(jī)制研究。E-mail: zhangzhendr@126.com

章津銘，男，教授，從事中藥新制劑和新劑型研究。E-mail: cdutcmzjm@126.com

[責(zé)任編輯 趙慧亮]