基于數據挖掘的專利復方治療失眠的用藥規律

宋明霞 龍華君 柏正平

1.湖南中醫藥大學，湖南長沙 410208 ；2.湖南省中醫藥研究院附屬醫院，湖南長沙 410006

失眠通常指睡眠時長欠缺和/或睡眠質量欠佳的狀態[1]。失眠常見、多發，且不斷年輕化。西醫學認為失眠的危害主要有兩方面：首先，失眠打破晝夜節律，夜間睡眠剝奪，白晝精神萎靡，嚴重影響社會功能；其次，失眠嚴重影響患者的身心狀態[1]。西醫學對失眠的治療主要為初期健康教育和/或中晚期藥物聯合治療。然而，鎮靜類或抗焦慮抑郁類藥物所產生的不良反應或不同程度的耐藥性均不可避免[2]；健康教育受醫療資源、接納度、依從性等因素影響，很難系統化、規范化。就目前而言，西醫學對失眠的治療存在不足之處，而中醫學對失眠患者極具特色的辨證論治，很大程度上改善患者的睡眠質量[3]。然而復方的組合規律繁雜混沌，缺乏直觀性，因此，本研究挖掘2012—2022年具有臨床治療依據的專利復方，探索用藥規律。

1 資料與方法

1.1 納入標準

檢索專利數據庫2012年5月至2022年5月公布的以“失眠”為主要適應證的組成明確的口服湯劑類中藥復方專利。

1.2 排除標準

非口服湯劑的專利；混雜西藥的專利；含中藥提取物的專利；單純保健性質的專利；重復錄用的專利。

1.3 數據規范

參照《中華人民共和國藥典（2020年版）》，應用中醫傳承輔助系統對復方中的中藥名稱進行去重與規范化。

1.4 數據錄入

將符合標準的復方輸入Excel軟件，建立初始數據庫。全部錄入后，進行初始數據的雙人雙機法審核，數據錄入完畢后二次審核，以最大程度上減少數據偏差。

1.5 數據挖掘

依托中醫傳承輔助系統（V2.5），采用頻數分析、關聯規則、聚類分析等功能模塊分析組方用藥規律，并發現核心藥物組合、新方組成。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初次檢索得到相關復方專利文獻484篇，根據納入及排除標準，篩選出符合標準的文獻155篇，涉及中藥處方130個、中藥282味，總頻次1760次。

2.2 中藥頻次分析

本研究納入治療失眠的中藥專利復方130個，經頻數統計得出使用頻率≥25次的中藥有16味，見表1。

表1 中藥頻次分布（頻次≥25次）

2.3 中藥性味分析

處方中，藥性頻次共計1512次，以溫性（530次）最多，其后為平性（461次）、寒性（433次）、涼性（67次）、熱性（21次），見圖1；藥味頻次共計2359次，甘味最多（942次），其后依次為苦味（602次）、辛味（505次）、酸味（179次）、咸（77次）、澀味（54次），見圖2。

圖1 中藥藥性分布

圖2 中藥藥味分布

2.4 中藥歸經分析

對中藥歸經進行分析，使用頻次依次為心經（743次）、肝經（704次）、脾經（653次）、肺經（580次）、腎經（485次）、胃經（475次）、膽經（234次）、大腸經（160次）、膀胱經（55次）、小腸經（40次）、三焦經（31次）、心包經（30次）。見圖3。

圖3 中藥歸經分布

2.5 常用中藥組合分析

基于關聯規則的組方規律設置支持度為26，置信度為0.7，得到常用中藥組合11對，包含中藥8味（表2）；使用“規則分析”，進一步挖掘8味中藥之間的組合關系，得到4條關聯規則（表3）；并對中藥之間的關聯性進行網絡化展示（圖4）。

表2 常用中藥組合（支持度26）

表3 常用藥物關聯規則分析（置信度0.7）

圖4 中藥組合關聯性網絡圖

2.6 基于復雜系統熵聚類的核心組合

以關聯度分析結果為基礎，基于復雜系統熵聚類的中藥核心組合分析，設置相關度為7、懲罰系數為4，演化得到14個3味中藥的核心組合（表4）。

表4 核心組合

2.7 基于無監督的熵層次聚類新處方

通過無監督的熵層次聚類算法，在提取核心組合的基礎上進一步進行聚類，得到中藥治療失眠的新處方7首（表5），并對新處方進行網絡展示（圖5）。

表5 新處方

圖5 新處方網絡圖

3 討論

中醫學理論體系中，失眠又稱“不寐”“目不瞑”。不寐之病機總屬“陽不入于陰，陰陽失衡”。病位主要為心，亦可在肝、腎、脾、胃、膽等臟腑。病因屬“心神失養”或“心神不寧”。治療總則為安神，分期而治，注重虛實：病初養心安神或寧心安神，病進重鎮安神。不寐虛者可辨氣血兩虛證、心腎不交證、心虛膽怯證，不寐實者可辨痰熱擾心證、肝郁化火證。

高頻用藥及其功效分析可知，高頻單味藥物大多為補益藥及養心安神藥。補益藥中以補氣、補血類居多，例如甘草、黃芪、白術、黨參、當歸、白芍；養心安神藥中多用酸棗仁、遠志、夜交藤、柏子仁、合歡皮。其中高頻單味藥物龍骨為重鎮安神藥，茯神、茯苓兼具安神功效，實際不屬安神藥；柴胡、丹參分別歸屬解表藥、活血化瘀藥。因此，失眠的治療以安神為要，或養心安神，或寧心安神，甚或重鎮安神。病初病勢尚輕，虛者補之，多取補益藥及養心安神藥以養心安神，實者瀉之，多取化痰藥、清熱藥、理氣藥以寧心安神，病進病勢漸深，多取重鎮安神藥以重鎮安神。高頻單味藥物之四性以溫、平居多，五味以甘、苦為主，溫性藥溫中補虛，平性藥緩中補虛，甘味藥和中補虛，苦味藥堅陰補虛，由此，失眠治療的用藥多為甘溫類、甘平類、苦溫類補虛要藥。高頻單味藥物大多歸心、肝經。心藏神，肝舍魂，神不安、魂不定則難寐，失眠常用藥味大多歸心、肝經與失眠病位相契合。

關聯規則分析可知，失眠常用對藥：甘草-酸棗仁，甘草-遠志，酸棗仁-遠志等。酸棗仁甘酸質潤，養血安神，甘草補益元氣，和中補虛。上述常用對藥配伍經典，類似失眠經方，例如酸棗仁湯、歸脾湯等。酸棗仁湯養血安神、清熱除煩，目前已有臨床研究證實酸棗仁湯治療失眠虛證療效顯著[4]，馮清明治療不寐的驗案中亦體現酸棗仁湯養心安神的功效[5]。歸脾湯益氣補血，健脾養心，林娜[6]研究表明歸脾湯可積極改善患者的失眠狀態，在個案報道中，亦有以歸脾湯為底方進行藥味加減以達到助眠效果[7]。故對藥的廣泛應用進一步佐證失眠多取補益藥以養心安神。失眠藥物配伍關聯度以“柏子仁→遠志”最高，“茯神→甘草”“茯神→遠志”“茯苓→酸棗仁”次之，其中柏子仁、遠志相配可益氣養心，茯苓、酸棗仁相配可補血養心，而柏子仁與遠志在失眠治療中使用最多。柏子仁養心安神，潤腸通便，止汗，主治虛煩不寐，現代藥理學認為柏子仁提取物如皂苷、萜類和多糖等有效成分具有抗虛損，安神，鎮靜的藥理作用[8-9]。遠志益氣，解郁，安神益智，主治健忘、失眠，牛芬溪等藥理研究表明遠志的藥理學作用突出表現在中樞神經系統，具備神經元保護，催眠的藥理作用[10-11]。

聚類分析形成的新方組合：竹茹-膽南星-節菖蒲-蜂蜜，具有化痰降逆的功效，不寐之痰熱內擾證的臨床驗案可體現瀉實以寧心安神[12]。白芍-當歸-白術-柴胡-蟬蛻，具有補益氣血的功效，研究表明補益氣血、養心安神之法對于氣血兩虛型失眠效果顯著[13]。柴胡-香附-郁金-梔子-薄荷，具有疏肝瀉火的功效，疏肝瀉火以寧心安神，可用于不寐之肝郁化火證[14-15]。黃連-阿膠-淡豆豉-垂盆草，具有滋陰降火的功效，黃連、阿膠配伍所體現的交通心腎以養心安神能夠有效治療心腎不交的失眠患者[16-18]。

綜上，臨床治療失眠時應注重補益氣血、滋陰降火、補益心氣以養心安神，清熱化痰、疏肝瀉火以寧心安神。隨證治之，依據實際選用補益藥及養心安神藥，重鎮安神藥。