影響宮頸癌調強放射治療相關急性放射性腸炎的臨床因素及劑量學參數分析

趙 晶 甘廣輝 馬辰鶯

調強放射治療(intensity-modulated radiotherapy，IMRT)適用于臨床各分期宮頸癌，包括術后輔助放療以及根治性放療。而放射性腸炎(radiation enteritis,RE)是宮頸癌放療過程中最常見也是最重要的并發癥，可分為急性期與慢性期，嚴重者或導致腸壁潰瘍、穿孔甚至竇道形成等并發癥，一方面影響宮頸癌患者的生活質量，另一方面導致患者放療不耐受或放療終止，嚴重影響治療效果。如何預測急性放射性腸炎并減輕不良反應是宮頸癌放療的工作重心。本研究通過分析50例宮頸癌IMRT患者危及器官(organ at risk，OAR)劑量-體積參數以及放療相關不良反應的差異，分析急性RE的預測因素及評估方式，以期降低RE的發生率，并提高生活質量及治療完成率。

1 資料與方法

1.1 研究對象

納入標準：選取2017年9月至2018年6月在蘇州大學附屬第一醫院放療科接受盆腔局部放療的宮頸癌患者51例，排除1例標本留取未符要求，共納入50例。滿足如下條件：①18～80歲；②經病理確診為宮頸癌患者；③既往無腸道疾病、代謝疾病病史；④具備良好的理解及溝通能力。排除標準：①有嚴重心、肝、腎功能不全；②放療過程及放療后因出現嚴重并發癥需終止治療(如心肺肝腎功能不全、嚴重感染、重度骨髓抑制、陰道或直腸大出血、陰道直腸瘺、陰道膀胱瘺等)；③拒絕參加本研究者。本研究已通過醫院倫理委員會審批，入組患者均簽署知情同意書。

1.2 宮頸癌外照射方法

1.2.1 放療模擬定位 50 例患者于放療準備前一晚服用緩瀉劑清潔腸道和排氣，空腹，采取仰臥位，采用真空墊固定。定位前1 h 排空膀胱，飲水800 mL，充盈膀胱。所有患者均采用飛利浦(Philips，Brilliance CT Big Bore)大孔徑CT機進行模擬CT定位，全部行CT增強掃描，層厚5 mm。掃描范圍為胸11椎體上緣至坐骨結節下5 cm。CT定位圖像傳輸至瑞典Monaco(V5.1.1，Elekta)治療計劃系統。

1.2.2 放療靶區勾畫 治療前常規進行MRI、CT或PET-CT等檢查進行放療前評估。按美國腫瘤放射治療協作組織及日本臨床腫瘤協作組織標準勾畫宮頸癌盆腔外照射靶區及OAR。

(1) 術后輔助盆腔外照射靶區勾畫：需先按國際婦產科聯盟(The International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO)2018指南明確高危因素或中危因素，靶區包括盆腔淋巴引流區、陰道旁、陰道上部(結合侵犯情況)，并根據實際病情個體化勾畫盆腔殘留陽性淋巴結、可疑淋巴管囊腫、鏡下陽性的韌帶殘端等。

(2) 根治性盆腔外照射靶區勾畫：靶區包括腫瘤靶區(包括原發灶及盆腔陽性淋巴結)、宮頸、子宮、陰道(結合侵犯情況)、宮旁、盆腔淋巴引流區,并根據實際病情個體化勾畫腹股溝淋巴引流區、腹主動脈旁淋巴引流區等。

(3) OAR勾畫：包括直腸、膀胱、結腸、小腸、脊髓、雙側股骨頭等，勾畫范圍包括PTV 上下各3 cm范圍。

(4)勾畫質控：所有患者均由同一位醫師進行靶區及OAR勾畫，再由同一位主任醫師審核完成。

1.2.3 放療計劃設計 物理師采用Monaco 治療計劃系統按照統一參數進行7 野逆向動態IMRT 計劃設計，通過分析可知X射線射束都有大小為6 MV的能量。95%以上的PTV達到處方劑量，PTV以外不可出現≥110% 的劑量熱點，統一限制OAR的劑量：膀胱V40<50%,直腸V40<40%,結腸V40<30%,小腸V40<20%,股骨頭V45<5%。

(1) 術后輔助IMRT靶區處方劑量：中危PTV1 45 Gy/ 25 次,高危PTV1 50.4 Gy/ 28 次，余靶區處方劑量可按根治性外照射方案執行。

(2) 根治性IMRT靶區處方劑量：盆腔淋巴引流區(PTV1)45 Gy/25次,宮旁區域(PTV2)50 Gy/25次,陽性淋巴結(PGTVnd)56 Gy/28次,若存在腹主動脈旁或腹股溝淋巴引流區進展,腹主動脈旁淋巴引流區(PTV3)36～40 Gy/20次,腹股溝淋巴引流區(PTV4)45 Gy/25次。

1.2.4 IMRT計劃實施 采用瑞典醫科達Synergy直線加速器實施IMRT，所有患者每周治療5 次，每日1 次，每周進行至少1次錐形束CT(瑞典醫科達)圖像引導IMRT，保持每次治療誤差在3 mm以內。

1.3 宮頸癌化療

50例宮頸癌患者中，18例采用同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)，32例采用序貫放化療(sequential chemoradiotherapy，SCRT)。化療方案每21天給藥一次，中位周期為3周(范圍2～4周)。化療方案包括紫杉醇聯合卡鉑或順鉑，相關化療方案按照NCCN指南確定并調整所有劑量。

1.4 臨床資料收集

(1)一般資料采集：收集患者年齡、體重、身高、體重指數(Body Mass Index，BMI)、年齡校正Charlson合并癥指數(age-adjusted Charlson Comorbidity Index，aCCI)(評分細則詳見附錄)、病理資料、HPV、鱗狀細胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCC)、危險度評級、國際婦產科聯盟(FIGO)2018分期信息、手術情況、放化療情況等。

(2)急性RE資料收集：在放療期間每2周監測所有患者的不良反應，包括腹瀉、腹痛、結腸炎、肛門墜脹、便血，RE的診斷及分級標準依據美國國立衛生研究院常見不良反應事件評價標準(CTCAE 5.0)進行評估，根據不良反應評分，設立了嚴重急性放射性腸炎評分系統(severe acute radiation enteritis scoring system，SARE-SS)， SARE-SS=腹瀉+腹痛+結腸炎+肛門墜脹+便血的CTCAE評分之和，當評分≥3分被認為發生SARE。由多名經驗豐富放射腫瘤學專家及消化內科專家根據患者臨床癥狀以及輔助檢驗結果診治SARE。

(3)放療計劃參數收集：IMRT體積歸一的優化后計劃，將100%的PTV處方劑量覆蓋到95%的靶區體積，統計宮頸癌患者OAR劑量-體積關系，統計不同OAR劑量-體積關系記為Vx。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 入組宮頸癌患者的一般資料比較

納入50 例宮頸癌患者,其中14例接受了根治性放療，35例接受了術后輔助盆腔外照射治療,另有1 例術后患者因陰道切緣距腫瘤邊界2 cm接受了盆腔外照射聯合后裝陰道補量放療，18例采用同步放化療(concurrent chemoradiotherapy，CCRT)，32例采用序貫放化療(sequential chemoradiotherapy，SCRT)。化療方案每21天給藥一次，中位周期為3周(范圍2～4 周)。化療方案包括紫杉醇聯合卡鉑或順鉑，相關化療方案按照NCCN指南確定并調整所有劑量。其中，發生RE患者42例，未發生RE患者8例，發生SARE患者15例，未發生SARE 35例。具體臨床因素詳見表1。對發生SARE及未發生SARE患者進行單因素分析，發現發生SARE患者年齡顯著小于未發生SARE患者(47.5歲 vs.53.0歲，95%CI OR：0.930，P=0.027)，CCRT患者SARE發生率顯著高于SCRT患者(95%CI OR：6.042，P=0.006)(表2)。

表1 患者的基線特征(n=50)

表2 宮頸癌SARE與無SARE患者的一般資料比較

2.2 發生SARE患者及未發生SARE患者宮頸癌IMRT計劃OAR劑量-體積差異比較

50例宮頸癌中，根治性放療組采取全盆腔+宮旁局部推量放療，術后輔助放療組采取全盆腔預防劑量放療。在SARE組中，小腸V20、V25、V30、V40，直腸V40，結腸V40高于未發生SARE患者，但統計學未見明顯差異(P均>0.05)。見表3。

表3 宮頸癌SARE與無SARE OAR劑量-體積差異比較

2.3 發生SARE患者及未發生SARE患者宮頸癌IMRT相關急性不良反應發生比較

50例宮頸癌患者IMRT開始后無明顯的惡心、嘔吐、納差、消化不良等上消化不良反應表現，主要放療相關不良反應包括腹瀉、腹痛、結腸炎、肛門墜脹、便血及骨髓抑制，所有不良反應為1～3級，未出現3級以上不良反應。對于RE的觀察如下(見圖1)：放療開始后第2周，腹瀉、腹痛、結腸炎、肛門墜脹、便血的發生率分別為28%、22%、8%、20%、6%，第4周時5種臨床不良反應的發生率為56%、36%、16%、26%、18%，外照射結束時不良反應發生率達到頂峰，分別為74%、42%、24%、34%及30%。發生SARE的宮頸癌患者放療不良反應主要體現在1～3級的腹痛、結腸炎、肛門墜脹與便血(P均<0.05)，見表4。

表4 宮頸癌SARE與無SARE患者急性放療反應發生率比較/例

圖1 50例宮頸癌患者IMRT期間RE相關不良反應發生率

2.4 評估IMRT計劃OAR劑量-體積參數預測SARE發生的特異性與靈敏度

通過ROC曲線分析小腸V20、小腸V30、小腸V40、結腸V40、直腸V40預測急性/嚴重急性RE發生的特異性及靈敏度，曲線下面積AUC均<0.60，且P均>0.05，表明單一OAR劑量-體積參數尚不足以預測急性/嚴重急性RE的發生(表5)。

表5 IMRT計劃OAR劑量-體積參數預測急性/嚴重急性RE發生的特異性與靈敏度

3 討論

宮頸癌在中國女性惡性腫瘤中發病居第6位，死因居第8位，盡管其年齡標化死亡率較30年前有所降低[1]，但研究顯示，2005至2015年全國城鄉宮頸癌標化發病率呈顯著上升趨勢[2]，且發病年齡趨于年輕化[3]，高峰發病年齡在25～45歲育齡期女性。隨著放療設備的優化及放療技術的發展，宮頸癌根治后5年存活率取得了較為滿意的效果，據中科院腫瘤醫院公布數據，宮頸癌5年存活率I期可達到91.5%、Ⅱ期74.2%～74.5%、Ⅲ期56.5%～61.1%、Ⅳ期22.4%～28.6%[4]。隨著宮頸癌患者OS的延長，放療相關毒性反應以及患者生活質量的改變越來越受到臨床放療醫師的重視。

宮頸癌盆腔外照射相關的毒性反應主要包括血液系統反應、消化系統反應及泌尿系統反應[5]。與傳統二維放療及三維適形放療相比，IMRT技術在國內各大放療中心已得到廣泛應用。在婦科腫瘤的治療中，近年來IMRT臨床應用率逐漸提升，IMRT可獲得滿意靶區覆蓋劑量的同時有效降低OAR的受照劑量[6-7]，如直腸與小腸的V45[8]，亦可降低骨髓的毒性反應[9]。腸道系早反應組織，100 cm2小腸、結腸、直腸的TD5/5分別為50 Gy、45 Gy、60 Gy。在現有IMRT技術條件下，盡管RE發生率及嚴重程度較前有所下降，但仍不可避免。此外，由于臨床病歷記錄的欠缺及評估毒性反應體系不健全，輕度RE常被低估[10]。Folkert MR 等[11]分析34例中高危早期宮頸癌中使用術后盆腔 IMRT同步順鉑化療的毒性反應，研究發現，32.3%的患者出現3～4級血液學毒性，2.9%的急性3級胃腸道毒性，沒有更高的毒性反應。在本研究中，發生SARE患者年齡顯著小于未發生SARE患者(47.5歲 vs.53.0，95%CI OR：0.930，P=0.027)，CCRT患者SARE發生率顯著高于SCRT患者(95%CI OR：6.042，P=0.006)，這與既往臨床研究結果較為一致。Heijkoop ST等[12]對138例局部晚期宮頸癌放療相關急性RE的不良反應與生活質量的動態變化進行分析，發現放療開始后第5周，RE癥狀最顯著。盡管大多數癥狀在前5周逐漸加重，但腹瀉和腸痙攣在前3周內已顯著增加，但兩者均在放療第 5 周達到平臺期。鄭敏等[13]發現，急性放射性直腸炎發生的平均時間為放療后(23.06±12.01)天。上述研究結論與本研究中急性RE的發生發展時間規律基本一致，急性RE的主要癥狀包括腹瀉、腹痛、結腸炎、肛門墜脹、便血，其中不良反應發生率最多癥狀為腹瀉，部分伴有1～3級血液系統毒性，同時也發現發生SARE的宮頸癌患者放療不良反應主要體現在1～3級的腹痛、結腸炎、肛門墜脹與便血(P均<0.05)。

Hyun[14]及Bunt[15]兩個研究團隊分別發現，影響放射性直腸炎最重要的因素是直腸受照總劑量，同時也受到放療技術、分割劑量、直腸受照總量/總體積、直腸受照劑量體積比、照射劑量分布均勻情況等影響[16-18]。此外，患者相關的個體因素如炎癥性腸病、膠原血管疾病、腹盆腔手術史、盆腔炎性病史、糖尿病等影響輻射劑量和體積的確定[19]。對于宮頸癌患者而言，CCRT有益于放療增敏的同時，也會增加RE的發生率[20]。本研究發現，SARE組中，小腸V20、V25、V30、V40，直腸V40，結腸V40高于未發生SARE患者，但統計學未見明顯差異，也尚未證實發生急性RE及RE嚴重程度與物理參數相關，考慮與樣本量偏小相關，需后期進一步擴大樣本量進行進一步分析及驗證。

綜上所述，宮頸癌IMRT過程中，胃腸道毒性發生的時間模型隨放療開展而逐漸遞增，在放療結束時到達峰值，主要不良反應為腹瀉、腹痛、結腸炎、肛門墜脹、便血，發生SARE的宮頸癌患者放療不良反應主要體現在1～3級的腹痛、結腸炎、肛門墜脹與便血。發生SARE患者年齡顯著小于未發生SARE患者，CCRT患者SARE發生率顯著高于SCRT患者。SARE組小腸V20、V25、V30、V40，直腸V40，結腸V40高于未發生SARE患者，但統計學未見明顯差異，也尚未證實RE的發生發展與劑量-體積參數單純相關，后期研究將擴大樣本，同時納入更多相關因素分析，以探尋預測RE的臨床因子并降低臨床嚴重RE的發生。