急性髓系白血病患兒初次誘導化療中血流感染的臨床分析

鄭海玉

血流感染是急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)患兒化療后的嚴重并發癥[1-3],其發生率占10%～25%。血流感染的發生對AML患兒的預后有較大影響，目前大量研究顯示，成人AML化療后血流感染主要以革蘭陰性菌(G-菌)最為常見，近年來，根據危險度分層、病原菌類型和治療反應等選擇抗菌藥物已較為明確[4-6]。但對于AML患兒血流感染病原菌特點、抗菌藥物選擇以及預后等報道較少，且不同地區有較大的不同。為此，為更好地了解兒童AML化療后血流感染的流行病學的特點，現對我院初次診斷為AML患兒172例的臨床資料進行分析，現將病原菌、藥敏、危險因素等報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年5月至2020年11月在我院兒童血液腫瘤中心診斷為AML患兒172例為研究對象。納入標準：①年齡1～14歲，男女均可；②符合2016世界衛生組織AML診斷標準；③首次診斷入院治療者；④家屬對本研究知情同意。排除標準：①急性早幼粒細胞白血病患兒；②伴有唐氏綜合征患兒；③非初次化療的患兒。

1.2 方法

采用回顧性分析法，對符合納入排除標準的172例患兒的年齡、性別、初診白細胞計數、化療前抗菌藥物應用及血液感染危險因素等情況進行分析。收集確診血流感染患兒的臨床資料。

1.3 血流感染的定義

中性粒細胞缺乏伴發熱(febrile neutropenia，FN)：中性粒細胞絕對計數(absolute neutrophil count，ANC)<0.5×109/L或預計ANC在接下來的48 h內降至<0.5×109/L，同時單次腋溫>38.3 ℃或持續1 h腋溫>38.0 ℃[7-8]。

血流感染：在第1次應用靜脈抗菌藥物前，至少采集2份血液培養標本(需氧、厭氧或真菌)。血培養采用BD-BACTEC自動檢測系統。血流感染的確定基于2份陽性的血培養經鑒定為同一種病原菌。凝固酶陰性葡萄球菌(CoNS)的鑒定除了2份相同血培養外，患兒需伴有明顯的細菌感染跡象[9]。嚴重的中性粒細胞缺乏：持續性中性粒細胞缺乏>7 d或ANC<0.1×109/L。

1.4 抗感染治療

對于FN患兒參考美國傳染病學會(IDSA)指南[10]。所有患兒均在中性粒細胞缺乏期應用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)[11]治療。

1.5 觀察指標

比較不同臨床特征患兒血流感染情況，包括病原體、耐藥情況、中性粒細胞缺乏等情況，分析血流感染的危險因素。

1.6 統計學處理

2 結果

2.1 患兒基本資料比較

本研究共172例AML患兒，其中男性100例，女性72例，年齡1～14歲，平均年齡(7.39±2.43)歲。誘導化療中合并FN者168例，占97.67%。置入PICC者163例，占94.76%。所有患兒均采用CAMS-2009 方案中的MAE方案(依托泊苷+米托蒽醌+阿糖胞苷)誘導治療。26例患兒發生了血流感染，占15.12%，其中2例發生了2次不同病原菌的血流感染，其余均為一次性血流感染。26例血流感染患兒男性14例，女性12例，年齡1～14歲，平均年齡(7.03±2.19)歲。

2.2 病原學分析

26例血流感染病原微生物構成見表1。

表1 血流感染病原微生物構成

2.3 抗菌藥物敏感性分析

在革蘭陽性球菌中，7例CoNS菌株中有5例對甲氧西林耐藥。在革蘭陰性桿菌中，3例為碳青霉烯類耐藥菌，包括耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌、耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯類睪丸酮單胞菌各1例。4例大腸桿菌中有1 例產超廣譜β-內酰胺酶陽性。

2.4 血流感染患兒死亡情況分析

26例患兒中有7例死亡，死亡率占26.92%。本組患兒血流感染相關病死率為4.07%。7例中3例患兒的致死病原為革蘭陰性桿菌(其中碳青霉烯耐藥菌株和嗜麥芽窄食單胞菌各1例)，2例為真菌血癥，2例患兒各發生了2次不同病原的血流感染。

2.5 不同臨床特征AML患兒血流感染情況

AML患兒血流感染與中性粒細胞缺乏有關，與其他臨床特征沒有明顯的相關性，見表2。嚴重中性粒細胞缺乏患者血流感染發生率高于未發生嚴重中性粒細胞缺乏患者。

表2 不同臨床特征AML患兒血流感染情況(例，%)

2.6 AML患兒血流感染的多因素分析

AML患兒置入PICC及伴有嚴重的中性粒細胞缺乏是血流感染發生的危險因素。見表3。

表3 AML患兒血流感染的多因素分析

3 討論

血流感染嚴重影響AML患兒預后，是導致患兒死亡的重要危險因素，為此，尋找血流感染的危險因素，對于防治血流感染，降低患兒死亡具有重要意義[12-13]。本研究結果顯示，對AML患兒臨床特征的分析結果顯示，發生合并嚴重中性粒細胞缺乏的患兒血流感染發生率上升，表示在患兒有置入PICC及伴有嚴重的中性粒細胞缺乏時應高度關注是否有血流感染發生的可能，并采取有效措施預防。

近年來革蘭陰性桿菌在中性粒細胞減少腫瘤患者中上升明顯，速度很快，但本研究中革蘭陽性球菌仍然是血流感染的主要病原，但差異無統計學意義，分析原因可能包括：①目前FN的治療主要以抗感染為主，抗感染治療主要選擇革蘭陰性桿菌為靶點；②PICC的普遍應用[14]；③化療相關黏膜炎發生率較高。CoNS在本研究病原譜中占比最多，而以往研究結果顯示，發病率跨度差異較大，為2%～42%[15]，分析可能是CoNS在正常皮膚上定植，想要與污染進行有效鑒別難度加大。本研究也證實了無論患兒是否伴有耐藥性，CoNS導致的血流感染預后良好。耐藥性結果發現，革蘭陰性桿菌存在明顯的耐藥性，碳青霉烯類耐藥菌感染率非常高，可很快就發展成多器官功能衰竭，增加患者死亡率。以往的研究報道顯示，耐藥革蘭陰性菌引起的血流感染康復效果極差[16]。本研究檢測還發現，存在2例嗜麥芽窄食單胞菌感染，分析原因可能是極高的PICC使用率和碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛使用。而在革蘭陽性菌中，耐藥趨勢相對比較緩和。耐藥性是導致血流感染相關死亡的重要危險因素，本研究中大多數死亡患兒均是由耐碳青霉烯類革蘭陰性菌血癥、多重菌血癥和真菌血癥誘發。

綜上所述，AML患兒首次誘導治療中存在血流感染風險的主要因素為置入PICC及伴有嚴重的中性粒細胞缺乏，而對于血流感染低危患兒，可考慮降低化療前后碳青霉烯類藥物的使用，減輕耐藥性；而對于經驗性抗感染未取得很好療效的患兒，考慮早期加入覆蓋革蘭陽性球菌的抗生素藥物聯合應用。但本研究也存在局限性，樣本量偏少，風險因素分析存在偏差等。