子宮內膜癌組織中Bcl-2、Bmi-1的表達情況及臨床意義

周 璐 劉亞楠 靳曉冬

子宮內膜癌(endometrial cancer)作為常見的婦科惡性腫瘤，已呈現總體發病年齡提前和發病率穩步上升的趨勢[1-2]。根據國家腫瘤中心的數據顯示，2015年中國新出現子宮內膜癌病例63 400例，死亡21 800例[3]。大多數子宮內膜癌患者在早期被診斷出并能得到及時治療，但是有少數子宮內膜癌患者被發現已為晚期或發生復發等情況，其治療療效以及預后均較差，且缺少特效的治療方法，其5年生存率大約為25%～30%[4-5]。BCL-2 是細胞凋亡調節蛋白 BCL-2 家族的創始成員，可誘導(促細胞凋亡)或抑制(抗細胞凋亡)細胞凋亡[6]?？沟蛲鯞CL-2被歸類為致癌基因[7]。Bmi-1是 Polycomb Repressive Complex 1(PRC1) 的組成部分，通過組蛋白 H2A 的泛素化影響許多基因的表達[8]。Bmi-1通過調節自身更新和分化，在包括癌癥干細胞在內的干細胞生物學中發揮關鍵作用。因此本研究選取了Bcl-2、Bmi-1水平將其與子宮內膜癌中的臨床病理特征和預后的相關進行研究分析，旨在為子宮內膜癌確立生物標志物的進一步研究提供數據參考?，F報告如下。

1 材料與方法

1.1 研究對象

選取2018年8月至2019年8月我院收治的子宮內膜癌患者58例。年齡35～70歲，平均(53.21±6.86)歲。納入標準：①符合《子宮內膜癌診治規范》[9]中關于子宮內膜癌的診斷標準，術后病理診斷為子宮內膜癌，且患者行手術治療；②患者術前未行放、化療等其他治療；③患者的臨床資料完整；④患者及家屬已簽署知情同意書。排除標準：①合并患有婦科炎癥患者；②合并其他惡性腫瘤；③合并處于妊娠狀態患者。

1.2 免疫組化檢測Bcl-2、Bmi-1水平

采用免疫組織化學檢測Bcl-2、Bmi-1表達，以鼠抗人Bcl-2、Bmi-1單克隆抗體為一抗，用已知陽性切片作陽性對照，PBS代替一抗作陰性對照，用蘇木精復染細胞核，參考標準，Bcl-2、Bmi-1陽性產物均位于細胞核，視野中出現粗細一致的棕黃色為陽性染色，無棕色反應為陰性染色。在陽性顆粒密集部位隨機選取10個200倍視野，計數每個視野中細胞的染色情況，取平均值。根據陽性細胞占全部細胞數的百分數對其進行分級，陰性為陽性細胞數<10%；陽性為陽性細胞數>10% 。根據上述標準將患者分為Bcl-2陽性組(n=48)和Bcl-2陰性組(n=10)；Bmi-1陽性組(n=52)和Bmi-1陰性組(n=6)。

1.3 收集臨床資料以及隨訪資料

收集患者年齡、性別、組織學分級、腫瘤最大徑等臨床資料。采用電話及門診或住院復查等方式進行隨訪2年，了解患者生存情況。隨訪時間截止 2021 年8月。根據隨訪結果將患者分為死亡組(n=22)和生存組(n=36)。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 Bcl-2、Bmi-1表達與子宮內膜癌臨床病理特征的關系

Bcl-2表達與淋巴結轉移、分化程度無相關性(P均>0.05)，與臨床分期以及浸潤深度有關(P均<0.05)；Bmi-1表達與臨床分期、浸潤深度、分化程度無關(P均>0.05)，與淋巴結轉移有關(P均<0.05)，具體見表1。

表1 Bcl-2、Bmi-1表達與子宮內膜癌臨床病理特征的關系/例

2.2 生存組與死亡組Bcl-2、Bmi-1表達情況比較

生存組的Bcl-2、Bmi-1表達水平明顯低于死亡組(P<0.05)，見表 2。

表2 生存組與死亡組 Bcl-2、Bmi-1表達情況比較/例

2.3 影響子宮內膜癌患者預后多因素logistic分析

多因素logistic 回歸分析顯示，Bcl-2、Bmi-1均為影響子宮內膜癌患者預后的獨立危險因素(P<0.05)， 見表3。

表3 影響子宮內膜癌患者預后的多因素logistic分析

3 討論

子宮內膜癌是一種女性生殖系統惡性腫瘤，發病率逐年上升[10]。一般分為兩類，一種是激素依賴型，占大多數，術后預后較好，一種是非激素依賴型，術后易發生遠處轉移或腫瘤復發，死亡率高，臨床化療多以鉑類藥物為主[11-12]。子宮內膜癌是臨床常見的女性生殖道惡性腫瘤，發病率在近年來呈不斷上升的趨勢，一般在50～70歲年齡段高發，且有年輕化發展的趨勢[13]。在我國，每年子宮內膜癌的發病率為0.634%，病死率為0.218%[14]。手術為主的綜合治療可提高子宮內膜癌患者生存率，但侵襲或轉移者仍預后不良[15]。癌癥的發生為多機制、多因素的復雜生物學反應，子宮內膜癌的發生被認為是一個多步驟的過程，涉及激素調節、基因突變、粘附分子和細胞凋亡的協調相互作用，但是目前子宮內膜癌確切的病理機制尚未明確[16-18]。 臨床上子宮內膜癌患者一般首選手術治療，常配合化療聯合治療[19]。然而患者在化療過程中易出現嚴重的不良反應，治療依從性有所降低，從而對治療效果產生了一定的影響[20]。

BCL-2 是細胞凋亡調節蛋白 BCL-2 家族的創始成員，已被證明會導致多種癌癥，包括淋巴瘤[21]。有研究表明，BCL-2 的破壞會導致細胞死亡[22]。已知BCL-2也參與了化療藥物耐藥性的發展，進一步強調了靶向BCL-2的重要性癌癥治療中的基因[23]。Bmi-1 是一種多梳基因家族成員，在細胞周期調控、細胞永生化和細胞衰老中起著重要作用[24]。近年來，大量研究表明Bmi-1參與了干細胞自我更新和分化的調控[25]。Bmi-1參與細胞過程，如 DNA 修復、增殖、生長、衰老和細胞凋亡[26]。Bmi-1通過調節自身更新和分化，在包括癌癥干細胞在內的干細胞生物學中發揮關鍵作用[27]。越來越多的研究證明，Bmi-1在許多人類癌癥中的過度表達與疾病進展和治療失敗相關[28]。研究證實了 Bmi-1 參與了腫瘤的發生以及侵襲、轉移和化學抗性[29]。本研究中Bcl-2與臨床分期以及浸潤深度有關， Bcl-2與淋巴結轉移有關。 Bcl-2、Bmi-1 在誘發子宮內膜癌的同時，還參與侵襲轉移和淋巴結轉移過程，加快疾病的進展。生存組的Bcl-2、Bmi-1表達水平明顯低于死亡組。多因素logistic 回歸分析顯示，Bcl-2、Bmi-1均為影響子宮內膜癌患者預后的獨立危險因素。這提示其和子宮內膜癌預后有一定關系，通過測定其表達情況能夠輔助預后的評價。

綜上，本研究證實了Bcl-2、Bmi-1 水平與子宮內膜癌患者的病理參數的關系以及對化療耐藥預測的價值評估，為了未來尋求一種有效與子宮內膜癌相關的生物標志物提供了的數據基礎。然而本研究由于樣本量少以及中心單一等不足對研究結果存在一定的偏移，在未來的研究中需要更具前瞻性以及擴大樣本量，來對結果進一步完善。