真實世界下奧馬珠單抗治療難治性正常補體性蕁麻疹性血管炎療效分析

陳曉萱 趙 晴 張朝霞 楊 青 陳聲利 劉 紅 張福仁

1山東大學，山東濟南，250012;2山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院)，山東省皮膚病性病防治研究所，山東濟南，250022

蕁麻疹性血管炎(urticarial vasculitis, UV)是一種臨床表現為蕁麻疹樣風團(常持續>24 h)的白細胞碎裂性血管炎。根據血清補體水平進行分型，可將其分為正常補體性蕁麻疹性血管炎(normocomplementemic urticarial vasculitis, NUV)及低補體血癥性蕁麻疹性血管炎(hypocomplementemic urticarial vasculitis, HUV)[1]。常用傳統治療藥物包括糖皮質激素、甲氨蝶呤、氨苯砜、硫唑嘌呤、秋水仙堿、環孢素、抗組胺藥等，但反應率在30%～80%[2]，相當一部分患者無應答，且長期用藥不良反應難以接受。奧馬珠單抗是一種抗IgE人源化單克隆抗體，FDA于2003年批準其用于治療中-重度哮喘 ,2014年擴大適應證用于慢性特發性蕁麻疹的治療[3，4]。奧馬珠單抗尚未獲批治療蕁麻疹性血管炎，但近年來發表的病例報道顯示其對于治療難治性NUV效果顯著，一項前瞻性研究對使用奧馬珠單抗治療難治性NUV患者進行隨訪，12周后73.9%患者得到了緩解，高IgE水平患者對于該療法高效應答。自身反應性IgE可能在部分患者中促成 NUV 的發生，奧馬珠單抗通過結合游離IgE，同時減少IgE自身抗體來發揮作用[5]。目前奧馬珠單抗治療蕁麻疹性血管炎的相關報道有限，我們的回顧性研究評估了這種新興療法的有效性和安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 本研究為回顧性研究，共納入2016年1月至2022年3月就診于山東省第一醫科大學附屬皮膚病醫院的6例采用奧馬珠單抗治療的難治性NUV患者。納入標準：①風團樣皮損，持續>24 h；②經病理活檢診斷為UV：血管內皮腫脹，血管周圍見較多中性粒細胞、嗜酸粒細胞浸潤，血管壁有纖維蛋白樣變；③補體水平在正常范圍內；④難治性：病程持續超過9個月，經兩種以上傳統藥物(糖皮質激素、秋水仙堿、甲氨蝶呤、抗組胺藥等)治療效果不佳，仍有新發皮損。排除標準：①有活動性感染或感染性疾病活動期；②合并心、肝、腎等嚴重器官功能障礙，合并血液系統疾病或腫瘤；③對奧馬珠單抗及所含藥物成分過敏；④臨床資料不全可能影響研究評價。這項研究得到了山東第一醫科大學倫理委員會的批準。所有患者已對此給予書面知情同意書。

1.2 資料收集 收集患者的一般情況、既往治療、臨床癥狀、實驗室結果、照片、奧馬珠單抗治療情況、不良反應以及既往史、個人史。記錄患者使用奧馬珠單抗治療開始時以及第4/8/12/16/20/24/28/32周評分情況，包括蕁麻疹性血管炎活動性評分(UVAS)、皮膚病生活質量指標(DLQI)[5]。臨床反應情況由蕁麻疹性血管炎活動性評分(UVAS)評估， 由UV 5個主要癥狀值組成，包括風團、瘙癢、殘留的皮膚色素沉著、關節痛和一般癥狀(疲勞、乏力、發熱)。分數范圍0～10，0表示沒有，10表示非常嚴重，總UVAS值被確定為5個分量表值的平均值。完全緩解和部分緩解分別定義為總UVAS改善大于或等于90%、大于或等于50%。UVAS降低低于50%的患者被認為無反應。生活質量用皮膚病生活質量指標(DLQI)(評分范圍為0～30，其中較低的分數表示較好的生活質量)測量。同時收集患者治療過程中出現的不良反應及不良事件。

2 結果

2.1 臨床資料 本研究納入6例患者，男女比例為1∶1，平均年齡為51.4歲，平均病程14個月，合并疾病包括乙肝(n=2)和糖尿病(n=1)，4例患者有關節疼痛，全部患者有程度不等的乏力或發熱。所有患者補體水平均正常，基線IgE水平在23～743 IU/mL(正常范圍0～358 IU/mL)。患者既往使用糖皮質激素、甲氨蝶呤、秋水仙堿、氨苯砜、環孢素、抗組胺藥等多種藥物治療，療效不佳。臨床特征及治療情況見表1。

表1 患者基本信息及治療情況

2.2 療效評價 觀察期間患者的UVAS和DLQI改善如圖1,2所示，入選患者均以300 mg/4周作為初始治療劑量，部分患者(n=4)用藥期間調整到150 mg/4周。2例基線IgE高的患者(2、5)，在第4周達到部分緩解，第8周達到完全緩解；4例IgE正常的患者(1、3、4、6)在第8周時UV癥狀達到部分緩解；2例患者緩解后仍維持300 mg/4周的治療方案，4例患者(1、2、3、6)在病情緩解之后選擇150 mg/4周作為治療維持，1例(患者2)出現復發，恢復原治療后8周又得到完全緩解。全部患者DLQI評分在第1次隨訪(第4周)時均有明顯下降，隨后的治療過程中持續下降。截至統計點，所有患者均達到了臨床緩解，生活質量顯著改善。

圖1 自基線至觀察點患者UVAS評分

圖2 患者治療前后DIQI評分情況

2.3 不良反應 隨訪期間所有患者均未出現不良反應及嚴重不良事件。

3 討論

蕁麻疹性血管炎是臨床上常表現為蕁麻疹樣皮膚損害的白細胞碎裂性血管炎，發病機制尚未被闡明，可由藥物、惡性腫瘤等引起。有學者認為，該病好發于女性(60%～80%)，且以30～40歲為高發年齡。部分患者對常規療法應答不佳，近年來已發表的有限病例報道顯示奧馬珠單抗對于難治性蕁麻疹性血管炎有良好療效[6]。

本研究納入的6例正常補體性蕁麻疹性血管炎患者，使用奧馬珠單抗后UVAS和DLQI均顯著降低，臨床緩解率達100%，顯示這種新型療法對于NUV療效顯著。檢索文獻既往報道的14例患者(表2)，85.7%的患者在注射后第4周(1次注射后)觀察到不同程度的臨床緩解，奧馬珠單抗對于所有NUV患者病情改善作用顯著，緩解時間在4～20周不等。值得關注的是，本研究中4例患者基線IgE水平在正常范圍內，仍取得了良好的治療效果，這提示奧馬珠單抗治療使患者好轉的主要原因可能在于IgE介導炎癥通路上的其他細胞和炎癥介質的減少[7]。而基線IgE水平高的UV患者表現出更好的治療效果：達到緩解時間更短，且緩解程度更高，這與奧馬珠單抗在慢性蕁麻疹治療中觀測到的規律相一致。

表2 奧馬珠單抗治療NUV病例報道

據已報道的病例報道，既往多種藥物治療無效的難治性NUV對奧馬珠單抗顯示出高應答，其治療劑量與年齡、體重無關，300 mg/4周的治療方式相比于150 mg/4周更常用且療效更佳，治療方案上采用慢性蕁麻疹的治療劑量和治療間隔似乎是合理的，但就個人而言，療程選擇以及如何減藥未有統一結論。目前相關研究的樣本量仍有限。截至目前，尚未報道用藥的不良反應。

綜合我們的回顧性研究和已發表的病例報道，奧馬珠單抗對于治療難治性正常補體性蕁麻疹性血管炎是個優秀的選擇，對臨床癥狀改善顯著且未發現不良反應。但研究的樣本量較小，隨訪時長較短，其用藥療程、劑量以及減藥方式的選擇，仍需進行大樣本的前瞻性研究，去證實奧馬珠單抗治療蕁麻疹性血管炎的長期療效和安全性。盡管如此，本研究納入患者在IgE水平上有代表性，對闡述其治療機制有提示作用，為拓展奧馬珠單抗的臨床適應證提供了更多證據。