吡拉西坦聯合銀杏葉片治療缺血性腦卒中認知功能障礙的療效及患者血清炎性因子、Lp-PLA2水平變化

王孝生，張永祥，劉楊俊

1 六安世立醫院藥劑科，安徽六安 237000；2 六安世立醫院神經內科

缺血性腦卒中發生后，患者常會出現不同程度的認知功能障礙，臨床表現為識別能力、記憶能力、語言能力受損，日常生活能力以及肢體活動能力下降［1］。吡拉西坦對腦細胞有激活、保護和修復作用，通過改善腦內代謝治療腦損傷，可進而提高患者的認知功能［2］。銀杏葉片具有抗氧化、改善腦供血、提高記憶的作用，已被臨床廣泛用于治療心腦血管、神經等疾病，還能使神經元再生，誘導細胞凋亡，從而降低腦細胞的損傷［3］。研究表明，卒中后認知功能障礙患者炎性因子在腦內表達過度，導致神經元受損，發生神經功能障礙［4］。脂蛋白相關磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種炎癥標志物，直接參與動脈粥樣硬化早期炎癥反應，與腦卒中發生相關［5］。本研究探討吡拉西坦聯合銀杏葉片對缺血性腦卒中后認知功能障礙患者的治療效果并觀察患者血清炎性因子、Lp-PLA2及腦電活動的變化，旨在為臨床治療缺血性腦卒中后認知功能障礙提供幫助。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2021年12月本院收治的缺血性腦卒中后認知功能障礙患者92例。納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》［6］中相關缺血性腦卒中的診斷標準；②缺血性腦卒中為首次發病；③簡易精神狀況評價量表（MMSE）＜27 分或蒙特利爾認知評估量表（MoCA）＜26 分［7］；④患者意識清晰，病情穩定，依從性較好；⑤患者及家屬知情同意并自愿參與本研究。排除標準：①發病前伴有顱腦創傷等其他疾病所導致認知功能障礙者；②合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙者；③嚴重過敏體質或是對本次研究所用藥物、器材過敏者；④存在自身免疫、感染疾病或腫瘤疾病影響本次研究結果的因素；⑤凝血功能障礙者；⑤嚴重精神障礙者。92 例按照治療方法不同分成兩組。對照組34 例，男21 例、女13 例，年齡（57.36 ± 9.16）歲，病程（7.26 ± 2.11）個月。觀察組58 例，男33例，女25 例，年齡（59.22 ± 9.67）歲，病程（7.51 ± 2.41）個月。兩組性別、年齡、病程以及臨床癥狀、體征等資料比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會批準實施（院醫發2018-02號），患者及其家屬對治療方案知情同意。

1.2 治療方法 兩組均實施常規治療，包括控制血壓、血糖、血脂水平，抗血小板聚集、抗凝治療，以及進行合理飲食、正確鍛煉等指導。對照組在常規治療基礎上予以吡拉西坦注射液（上海現代哈森藥業有限公司，批準文號H20067957，規格：每5 mL 含吡拉西坦1 g）加入5%葡萄糖注射液250 mL 混合靜脈滴注，每次4～8 g，1次/天。觀察組在對照組的基礎上聯合口服銀杏葉片（揚子江藥業集團有限公司，批準文號Z20027949，規格：每片含總黃酮醇苷19.2 mg、萜類內脂4.8 mg），1 片/次，3 次/天。兩組均進行3個月的全程治療。

1.3 認知、神經功能檢測 ①認知功能：治療前及治療后3 個月采用MoCA 量表、MMSE 量表評估患者的認知功能。MoCA 量表包含定向、抽象、語言、命名、注意、延遲、回憶等，總分56分，分值越低表示認知功能越差［8］。MMSE 量表包含時間、語言、計算、即時與短時聽覺、詞語記憶、執行能力等，總分30分，分值越高表示認知功能越佳。②神經功能：采用美國國立衛生研究院卒中（NIHSS）評分評估患者治療前、治療后3 個月的神經缺損程度，總分42 分，分值越高表示神經功能缺損越嚴重。③日常生活能力：采用Barthel 指數（BI）評分對兩組治療前、治療后3 個月的日常生活能力進行評價，總分100 分，分值越高表示日常生活能力越強。④認知功能相關電位P300 檢測：治療前、治療后3 個月采用腦電生理儀（上海諾誠電氣有限公司）進行P300 檢測，記錄P300 的潛伏期及波幅，潛伏期越短、波幅越高表明大腦對任務刺激的加工能力越強。

1.4 炎性因子、Lp-PLA2 檢測 治療前及治療后3個月采集兩組清晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min 離心10 min，離心后取上清液，存放于-20 ℃冰箱中保存、備用。使用化學免疫發光儀（德國貝爾公司，型號ACH180）以酶聯免疫吸附法檢測血清高敏C反應蛋白（hs-CRP）、降鈣素原（PCT）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素6（IL-6）、白細胞介素-1β（IL-1β）及Lp-PLA2水平。

1.5 不良反應觀察 記錄兩組患者在治療期間不良反應發生情況，包括胃腸道反應、頭痛、皮疹、轉氨酶升高等。

1.6 統計學方法 應用SPSS22.0 統計軟件。計量資料符合正態分布以±s描述，組間比較行獨立樣本t檢驗，組內治療前后比較行配對t檢驗；計數資料以百分比描述，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后認知功能、神經功能、日常能力變化 治療前，兩組MoCA、MMSE、BI、NIHSS 評分比較差異無統計學意義（P均＞0.05）；治療3 個月，觀察組MoCA、MMSE、BI 評分均高于對照組，NIHSS評分低于對照組，差異有統計學意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組MoCA、MMSE、NIHSS、BI評分比較（分 s）

表1 兩組MoCA、MMSE、NIHSS、BI評分比較（分 s）

2.2 兩組治療前后P300電位波幅、潛伏期變化 治療前，兩組P300 電位波幅、潛伏期比較差異無統計學意義（P均＞0.05）。治療3 個月，對照組P300 電位波幅、潛伏期較治療前比較差異無統計學意義（P均＞0.05），觀察組P300 電位波幅提高、潛伏期縮短，與治療前比較差異有統計學意義（P均＜0.05）。見圖1。

圖1 兩組治療前后P300電位波幅、潛伏期條形圖

2.3 兩組治療前后炎性因子及Lp-PLA2 水平變化 治療前，兩組患者的hs-CRP、TNF-α、IL-6、Lp-PLA2 水平比較差異無統計學意義（P均＞0.05）；治療3 個月，觀察組hs-CRP、TNF-α、IL-6、Lp-PLA2水平均低于對照組，差異有統計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后炎性因子及Lp-PLA2水平比較（ ± s）

表2 兩組治療前后炎性因子及Lp-PLA2水平比較（ ± s）

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2.4 兩組不良反應發生情況 治療期間，觀察組發生胃腸道反應3例、頭痛2例、皮疹2例、轉氨酶升高2 例，不良反應發生率15.52%；對照組發生胃腸道反應2例、頭痛2例、皮疹1例、轉氨酶升高1例，不良反應發生率17.65%。兩組不良反應發生比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

3 討論

缺血性腦卒中患者可出現認知障礙、視覺障礙和運動障礙等多種癥狀，其中認知障礙臨床常見，主要為行為、記憶、執行、注意、視覺等能力降低［9］。既往研究對缺血性腦卒中后認知功能障礙患者的研究多是集中在語言、肢體的康復，但對認知障礙、神經功能障礙等改善的研究報道較少。本研究觀察缺血性腦卒中后認知功能障礙患者采用吡拉西坦聯合銀杏葉片的應用效果，結果顯示治療3 個月觀察組MoCA、MMSE、BI 及NIHSS 評分均較對照組顯著改善，提示吡拉西坦聯合銀杏葉片可改善缺血性腦卒中后認知功能障礙患者的認知功能、神經功能，且可提高其日常生活能力。

吡拉西坦是臨床上常用腦代謝藥物，為γ-氨酪酸的環化衍生物。吡拉西坦能增加腦組織對磷脂、氨基酸的吸收和利用率，提高大腦蛋白質合成的速度，從而促進腦組織內三磷酸腺苷和乙酰膽堿的合成，提高神經興奮的傳導速度，且能使腦血管的阻力下降，增加血流量，常被用于卒中康復治療中［10］。吡拉西坦注射液快速滴注到患者體內時，能有效、快速地使腦組織水分轉移，充分發揮有效脫水作用，降低顱內壓，緩解腦水腫。另有研究表明，吡拉西坦能提高記憶力，對神經細胞有修復、保護等作用［11］。銀杏葉味甘、苦、澀，性平，具有平喘、活血等功效。銀杏葉片是一種中成藥制劑，主要成分為總黃酮醇苷、萜類內酯等化學物質。現代藥理學研究表明，銀杏葉片可清除機體內自由基，抑制自由基生長，提高機體紅細胞超氧化物歧化酶活性，降低對神經細胞的損害，且對神經元細胞有一定程度的激活作用，可改善卒中患者認知功能、神經功能和生活質量［12］。

在缺血性腦卒中的發生、發展過程中，炎性因子起著關鍵作用。hs-CRP 是一種血清應激反應因子，可降解腦細胞外基質，影響腦血管、血腦屏障的通透性，導致神經元受損，進而損傷患者認知功能［13］。TNF-α 是患者認知功能受損炎癥反應的起始因子，對卒中后認知功能障礙的病情發展具有重要誘導作用［14］。IL-6 由單核巨噬細胞分泌合成，通過激活腦內小膠質細胞參與腦缺血過程，進一步促進細胞炎性因子和自由基釋放［15］。Lp-PLA2由成熟的巨噬細胞和淋巴細胞合成、分泌，可激活炎性反應，損壞血管內皮，影響神經元和神經通路，最終導致認知功能受損［16］。本研究結果顯示，治療后3 個月觀察組血清炎性因子hs-CRP、TNF-α、IL-6 及Lp-PLA2 水平均低于對照組。目前吡拉西坦聯合銀杏葉片改善卒中患者認知功能、神經功能障礙的機制尚不清晰，此結果提示可能與二者聯合作用調節患者血清炎性因子及Lp-PLA2 水平有一定關系。此外，銀杏葉片中多種有效成分不僅能保護神經功能，促進功能的恢復，還具有調節細胞免疫活性、降低細胞炎性因子水平等作用［17］。

認知電位是客觀評估患者認知功能的工具，以P300 波應用較為廣泛，其波形的改變能反映大腦處理任務時的加工水平以及認知功能的受損程度，而潛伏期的延長可能顯示患者早期認知功能發生減退［18］。本研究結果顯示，治療后3 個月觀察組P300電位潛伏期及波幅改善明顯優于本組治療前及對照組，提示患者認知功能得到明顯改善。本研究對兩組不良反應觀察顯示，銀杏葉片的運用未增加不良反應的發生；藥物源自于天然，安全性良好。