2型糖尿病微血管病變與血管內皮功能及血壓的關系

馬林通，徐曉，王佳，馬國斌，蘭俊

1 西安交通大學醫學院附屬三二〇一醫院內分泌科，陜西漢中 723000；2 西安交通大學醫學院附屬三二〇一醫院醫學檢驗科

隨著居民生活水平的提高以及飲食結構、生活方式的變化，我國2 型糖尿病的發病率呈逐年增加趨勢［1］。2型糖尿病若不進行有效控制，可導致各種并發癥的發生。微血管病變是2型糖尿病最常見的并發癥，如糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變等，均給患者健康帶來嚴重威脅。血管內皮細胞（VEC）損傷在2 型糖尿病微血管病變發生中起重要作用，其損傷程度可通過循環內皮細胞（CEC）數量變化進行反映［2］。內皮素-1（ET-1）是VEC 分泌的一種縮血管多肽，參與微血管病變的發生過程［3］。此外，血壓對糖尿病微血管病變也存在一定影響。本研究觀察2 型糖尿病微血管病變患者治療前后CEC 數量、血清ET-1 水平及血壓變化，探討2 型糖尿病微血管病變與血管內皮功能及血壓的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020 年12 月—2021 年12 月西安交通大學醫學院附屬三二〇一醫院收治2 型糖尿病患者92 例，男55 例，女37 例，年齡（56.16 ± 8.47）歲?；颊呔现腥A醫學會糖尿病學分會《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》［9］中的2型糖尿病診斷標準，同時排除以下患者：①先天性心臟病、嚴重肝病、嚴重感染性疾病及惡性腫瘤患者；②糖尿病以外其他疾病引起的腎功能受損者；③近半年來有糖皮質激素應用史者。根據是否并發微血管病變，92 例分為單純2 型糖尿病45 例（對照組）和2 型糖尿病合并微血管病變47 例（觀察組）。微血管病變判斷標準：①存在糖尿病腎?。?］，尿蛋白排泄率≥30 mg/24 h；②眼底熒光血管造影確診糖尿病視網膜病變，符合中華醫學會眼科分會《我國糖尿病視網膜病變篩查的圖像采集及閱片指南（2017 年）》［5］中的糖尿病視網膜病變診斷標準。本研究獲醫院倫理委員會批準實施，患者及家屬對研究內容知情同意。

1.2 糖尿病合并微血管病變的治療 觀察組給予苯磺酸左旋氨氯地平片（施慧達藥業集團吉林有限公司，國藥準字H91990813）治療，每日1次2.5 mg于07：00時餐前服用。治療期間，每2周復診1次，測量診室血壓，如4周后血壓下降未達到≤130/80 mm Hg，苯磺酸左旋氨氯地平片可加量至每日1 次5 mg，共服藥24 周。研究期間患者不得服用他汀類調脂藥物及其他影響血壓和血管功能的藥物。

1.3 血管內皮舒張功能檢測 采用GE Vivid 7彩色超聲診斷儀（探頭頻率：線陣型7.5～10 MHz，相控陣型1.7～3.4 MHz）。患者取仰臥位休息10 min，右上肢掌心向上，超聲探頭置于其右肘窩肘橫紋上方約10 cm 處對其肱動脈進行探查。橫縱切放大圖像，最終選擇肱動脈縱軸切面。通過調節增益和深度使圖像達到最清晰化，對其反應性充血前后肱動脈的內徑進行測量。連續測量3次，取平均值，計算肱動脈血流介導性舒張率（FMD）。FMD=［（D1-D0）/D0］×100%。其中D0 為反應性充血前肱動脈內徑，D1為反應性充血后肱動脈內徑。

1.4 平均動脈壓（MAP）檢測 患者在適當的環境休息10 min，采用水銀汞柱血壓計測量肱動脈血壓，記錄其收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP），連續測量3 次，取平均值，并計算其平均動脈壓（MAP）。MAP= DBP+［1/3（SBP-DBP）］。

1.5 CEC 數量和血清ET-1 水平檢測 患者清晨空腹，采集靜脈血3 mL，置入抗凝管中后加入Perco Ⅱ液，3 000 r/min 離心10 min。取Perco Ⅱ液上層液體，再次離心10 min 后，棄上清，加入0.9%氯化鈉溶液（0.5 mL）振蕩。取少許懸液滴于血細胞計數池中，顯微鏡下計數；同標本計數3次，取平均值，即為CEC 數量。采集患者靜脈血2 mL，采用ELISA 法檢測血清ET-1，相關試劑盒均由美國R&B 公司提供，嚴格按照試劑盒說明書規定進行操作。

1.6 統計學方法 采用SPSS22.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以ˉ ±s表示，組間比較采用t檢驗。采用Pearson 相關分析法分析微血管病變指標與內皮功能及血壓的相關性。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組CEC、ET-1、FMD 及血壓比較 與對照組相比，觀察組CEC、ET-1 及MAP 升高，FMD 降低，差異有統計學意義（P均＜0.05）。見表1。

表1 兩組CEC、ET-1、FMD及血壓比較（± s）

表1 兩組CEC、ET-1、FMD及血壓比較（± s）

組別觀察組對照組t P n 47 45 CEC（個/ μL）5.85 ± 0.63 3.19 ± 0.46 13.986＜0.05 ET-1（ng/L）119.97 ± 9.47 72.93 ± 5.36 10.284＜0.05 FMD（%）6.76 ± 1.08 10.43 ± 1.27 6.862＜0.05 MAP（mmHg）106.78 ± 8.76 89.73 ± 6.52 20.371＜0.05

2.2 觀察組治療前后CEC、ET-1、FMD 及血壓比較 治療后24周，觀察組CEC、ET-1、MAP 較治療前降低、FMD 升高，差異有統計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 觀察組治療前后CEC、ET-1、FMD及血壓比較（ ± s）

表2 觀察組治療前后CEC、ET-1、FMD及血壓比較（ ± s）

觀察時間治療前治療后t P n 47 47 CEC（個/μL）5.85 ± 0.63 4.26 ± 0.58 13.986＜0.05 ET-1（ng/L）119.97 ± 9.47 87.63 ± 6.48 10.284＜0.05 FMD（%）6.76 ± 1.08 8.92 ± 1.05 6.862＜0.05 MAP（mmHg）106.78 ± 8.76 91.84 ± 6.73 20.371＜0.05

2.3 微血管病變與內皮功能及血壓的相關性 Pearson 相關分析顯示，CEC、ET-1 與FMD 呈負相關（r分別為-0.413、-0.486，P均＜0.05），與MAP 呈正相關（r分別為0.507、0.516，P均＜0.05）。

3 討論

2 型糖尿病屬于一種漸進性的慢性疾病，隨著病程延長，患者會發生血管、神經病變［6］。由微血管病變導致的糖尿病腎病和糖尿病視網膜病變臨床常見［7］，可嚴重影響患者預后。早期發現2型糖尿病患者微血管病變，及時進行針對性治療以免發生器官不可逆性損傷十分重要。血管內皮功能受損是2型糖尿病微血管病變早期病理改變，并可誘發心血管事件［8］。肱動脈超聲觀察患者血管內皮舒張功能是目前臨床常用且有效的血管內皮功能檢測方法，具有無創、操作簡便和可重復的優點［9］。本研究結果顯示，觀察組FMD 低于對照組，說明2 型糖尿病并發微血管病變患者已出現明顯的內皮功能障礙，血管彈性變弱。

研究表明，VEC 損傷與2 型糖尿病患者的微血管病變有關。CEC 是VEC 受損時的一種形態，病理情況下外周血CEC 數量增加，可直接反映VEC 受損的嚴重程度，是目前活體內唯一特異性VEC 受損指標［10-11］。本研究2 型糖尿病微血管病變患者由于存在VEC 損傷，故CEC 數量多于對照組升高。血管內皮功能受損時，ET-1 相對增多，長期ET-1 水平增高會引起腎臟和視網膜血管持續收縮，造成組織缺氧缺血，并可導致血壓升高，進一步加重微血管病變［12-13］。本研究中觀察組ET-1 及MAP 均高于對照組，就因為2型糖尿病患者發生微血管病變時，血管張力及血流動力學發生改變，并激活血小板形成微血栓，破壞了血管的正常屏障功能，ET-1 管壁滲透增加，造成一系列的血管病理改變，導致MAP升高。

本研究顯示，CEC、ET-1 與MAP 呈正相關，與FMD 呈負相關，微血管病變的發生與FMD、MAP 關系密切。2 型糖尿病微血管病變患者隨病情的進展，其腎小球內部毛細血管基底膜增厚，從而造成血管內皮損傷；同時隨著ET-1 的過度表達，微血栓形成增加。在這些因素的共同作用下，毛細血管管腔變窄，彈性變弱，從而導致血壓升高［14］。患者長期的高血壓狀態與高血糖共同作用，產生疊加效應，可加重機體氧化應激水平，血管抗氧化能力變弱，血管內皮功能損傷程度加重，促進了微血管病變的發展［15］。2 型糖尿病患者長期的糖代謝紊亂導致VEC增殖周期異常，并加速其死亡和脫落，CEC 數量增多［16］。同時ET-1 水平升高可促進血小板的聚集和黏附，加重血管內皮損傷和功能障礙。

苯磺酸左旋氨氯地平本質上是一種長效、血管選擇性二氫吡啶鈣拮抗劑，可選擇性抑制Ca2+跨細胞膜流入，從而發揮降低心肌耗能和外周阻力的藥理作用，常用于治療高血壓、心絞痛等心腦血管疾病［17］。本研究顯示，治療后24周，2型糖尿病并發微血管病變患者CEC、ET-1及MAP下降、FMD上升，說明苯磺酸左旋氨氯地平片可有效控制患者的血壓及改善血管內皮功能，同時也證實CEC、ET-1、 FMD 及MAP變化與2型糖尿病微血管病變密切相關。