健脾解毒湯輔助DCF方案化療治療進展期胃癌臨床觀察

周杉京，王芳芳，郭亮亮，張昭

1 海南省腫瘤醫院中醫科，海口 570312；2 海南省腫瘤醫院消化內科；3 海南成美醫院老年醫學多學科診療中心

胃癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，在全球范圍內其發病率和死亡率分別居惡性腫瘤第五位、第三位。由于早期胃癌臨床癥狀缺乏特異性，僅表現為上腹隱痛、腹脹、食欲不振、消瘦等常見的消化道癥狀［1］。因此，大多數患者出現典型癥狀就診時已處于進展期，錯過了根治性手術的最佳時機［2］。化療是進展期胃癌最重要的治療手段［3］。DCF方案是目前進展期胃癌標準的一線化療方案［4］，但該方案均由細胞毒性藥物組成，不僅會殺滅腫瘤細胞，還會對機體正常組織產生損傷，破壞機體免疫屏障功能，從而減弱機體免疫對腫瘤細胞的抑制和清除作用［5］。因此，進一步提高進展期胃癌DCF方案化療效果成為近年來臨床關注的重點。中醫認為，胃癌的發病機制主要與脾胃氣虛、濕熱毒聚有關，應以益氣健脾、清熱解毒為基本治法［6］。健脾解毒湯作為中醫經典方劑，具有健脾燥濕、消腫散結、清熱解毒之功效，對脾胃疾病具有較好的治療效果［7］。本研究觀察了健脾解毒湯輔助DCF方案化療治療進展期胃癌的臨床效果。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年1月—2021年10月海南省腫瘤醫院收治的進展期胃癌患者120 例。胃癌診斷依據第5版日本《胃癌治療指南》［8］，并經組織病理檢查證實腫瘤已侵入胃壁肌層甚至漿膜層，符合進展期胃癌標準。納入標準：①符合進展期胃癌診斷標準；②中醫證型脾胃氣虛型或瘀毒內阻型［9］；③TNM 分期Ⅱ、Ⅲ期；④無多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶以及健脾解毒湯禁忌證。排除標準：①預計生存期不足3個月者；②未嚴格執行化療方案者；③入組前接受其他藥物治療或在其他研究中者；④因嚴重不良反應而被迫終止治療者。按照隨機數字表法隨機分為對照組、觀察組，每組60例。觀察組男33例、女27 例，年齡（58.10 ± 10.23）歲，病灶最大徑（4.28 ± 1.01）cm，TNM 分期：Ⅱ期31 例、Ⅲ期29 例，病理類型：腺癌20例、鱗癌18例、髓樣癌22例；對照組男31例、女29 例，年齡（56.82 ± 10.20）歲，病灶最大徑（4.49 ± 1.31）cm，TNM 分期：Ⅱ期35例、Ⅲ期25例，病理類型：腺癌23 例、鱗癌20 例、髓樣癌17 例。兩組臨床資料具有可比性。本研究經海南省腫瘤醫院倫理委員會批準（批件號：KYLL20200106），所有患者或其家屬對研究方案知情同意。

1.2 治療方法 對照組采用DCF 方案化療。多西他賽75 mg/m2靜脈滴注，第1天；順鉑75 mg/m2靜脈滴注2 h，第1 天；氟尿嘧啶750 mg/m2靜脈滴注24 h，第1～5天。21 d為1個周期，2個周期為1個療程，連續治療3個療程。

觀察組在對照組基礎上予健脾解毒湯輔助治療。健脾解毒湯方劑組成：黃芪15 g，石見穿15 g，薏苡仁15 g，野葡萄藤15 g，豬苓10 g，白術10 g，八月札10 g，半夏10 g，扁豆10 g，連翹10 g，甘草6 g。每日1劑，由本院煎煮得藥湯300 mL，早晚飯后各服150 mL。3周為1個周期，2個周期為1個療程，連續治療3個療程。

1.3 指標觀察

1.3.1 臨床療效 療程結束，參照《實體瘤療效評價標準簡介》［10］判定臨床療效。部分緩解：病灶縮小50%以上且持續超過3個月；穩定：病灶縮小不足50%或增大不超過25%且無新發病灶出現，持續超過3個月；進展：病灶增大超過25%或出現新發病灶。總有效率=（部分緩解例數+穩定例數）/總例數×100%。

1.3.2 中醫證候積分 分別于治療前和療程結束，參照《中醫病證診斷療效標準》［9］評估中醫證候積分，包括胃脘脹痛、噯氣呃逆、神疲乏力、面色無華積分。每一證候積分0～3分。證候積分越高，癥狀越嚴重。

1.3.3 血清肝腸鈣黏蛋白（CDH17）、高爾基體磷蛋白3（GOLPH-3）、微管相關蛋白（MAPs）水平 分別于治療前和療程結束，采集清晨空腹肘靜脈血5 mL，8 000 r/min離心30 min、離心半徑10 cm，收集上層血清。采用ELISA法檢測血清CDH17、GOLPH-3、MAPs。

1.3.4 血清補體C3、C4水平及CD40、NK 細胞比例 分別于治療前和療程結束，采集清晨空腹肘靜脈血5 mL，8 000 r/min離心30 min、離心半徑10 cm，收集上層血清。采用Aurora200 型全光譜流式細胞儀檢測血清補體C3、C4及CD40、NK細胞比例。

1.3.5 生活質量評分 分別于治療前和療程結束，采用《歐洲癌癥研究與治療組織生命質量測定量表》［11］評估生命質量。該量表包括身體功能、認知功能、角色功能、社會功能四個維度，每一維度0～100分。得分越高，生活質量越高。

1.3.6 安全性 記錄治療期間不良反應情況，包括惡心嘔吐、腹瀉腹脹、骨髓抑制、心功能異常、肝功能損傷等。

1.4 統計學方法 采用SPSS26.0 統計軟件。符合正態分布的計量數據以±s表示，結果比較采用配對樣本t檢驗或獨立樣本t檢驗。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 觀察組部分緩解31 例、穩定16例、進展13例，總有效率為78.33%（47/60）；對照組部分緩解24 例、穩定13 例、進展23 例，總有效率為61.67%（37/60）。觀察組總有效率顯著高于對照組（χ2=3.968，P＜0.05）。

2.2 兩組治療前后中醫證候積分比較 見表1。

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較（分± s）

表1 兩組治療前后中醫證候積分比較（分± s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.3 兩組治療前后血清CDH17、GOLPH-3、MAPs水平比較 見表2。

表2 兩組治療前后血清CDH17、GOLPH-3、MAPs水平比較（ng/L， s）

表2 兩組治療前后血清CDH17、GOLPH-3、MAPs水平比較（ng/L， s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.4 兩組治療前后血清補體C3、C4水平及CD40、NK細胞比例比較 見表3。

表3 兩組治療前后血清補體C3、C4水平及CD40、NK細胞比例比較（± s）

表3 兩組治療前后血清補體C3、C4水平及CD40、NK細胞比例比較（± s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.5 兩組治療前后生活質量評分比較 見表4。

表4 兩組治療前后生活質量評分比較（分 ± s）

表4 兩組治療前后生活質量評分比較（分 ± s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05。

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2.6 兩組治療安全性比較 觀察組治療期間出現惡心嘔吐2例、腹瀉腹脹2例、骨髓抑制2例、心功能異常2 例、肝功能損傷2 例，不良反應發生率為16.67%（10/60）；對照組治療期間出現惡心嘔吐2例、腹瀉腹脹2 例、骨髓抑制1 例、心功能異常1 例、肝功能損傷1 例，不良反應發生率為11.67%（7/60）。兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義（χ2=0.617，P＞0.05）。

3 討論

由多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶組成的DCF 方案是目前進展期胃癌常用的一線化療方案。多西他賽能夠促進小管聚合成穩定的微管并抑制其解聚，進而抑制腫瘤細胞蛋白質合成，從而抑制腫瘤細胞增殖。順鉑能夠特異性作用于腫瘤細胞DNA 分子并與之結合形成鉑類絡合物，干擾DNA 復制，進而抑制腫瘤細胞增殖。氟尿嘧啶能夠抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶活性，干擾DNA 合成，從而抑制腫瘤細胞增殖［12］。DCF 方案中三種藥物具有協同抗腫瘤作用，對進展期胃癌具有較好的治療效果。但DCF 方案化療時，不僅會殺滅腫瘤細胞，還會對機體正常組織產生損傷，破壞機體免疫屏障功能，從而減弱機體免疫對腫瘤細胞的抑制和清除作用［5］。因此，進一步提高進展期胃癌DCF 方案化療效果成為近年來臨床關注的重點。

胃癌屬于中醫“胃脘痛”“胃反”“積聚”等疾病范疇，是由于正氣虧虛、外感邪毒等導致的臟腑功能失調，加之日常生活中情志不遂、飲食不節，致使脾胃不和或脾胃虛衰，外邪之毒內聚于脾胃處，出現痰凝氣滯，熱毒血瘀交阻于胃，積聚成塊而發病［13］。因此，胃癌中醫治療應側重于健脾和胃、益氣養陰、清熱解毒、燥濕化痰等［14］。健脾解毒湯為中醫經典方劑，出自中醫典籍《痧疹輯要》［15］，全方由黃芪、石見穿、薏苡仁、野葡萄藤、豬苓、白術、八月札、半夏、扁豆、連翹、甘草等組成。方中黃芪具有健脾補中、升陽舉陷、托毒生肌、益衛固表功效，石見穿是清熱利濕、活血祛瘀、散結消腫良藥，薏苡仁則可利水滲濕、消腫排膿，在方中共為君藥；野葡萄藤消腫解毒、清熱化濕，豬苓是利水滲濕、瀉火解毒之良藥，白術健脾益氣、化濁祛瘀，八月札具有疏肝和胃、活血止痛功效，在方中共為臣藥；半夏具有燥濕化痰、降逆止嘔、消痞散結功效，扁豆則可健脾和中、解熱化濕，連翹具有清熱解毒、散結消腫功效，在方中共為佐藥；甘草為使藥，主要功能為調和諸藥［16］。因此，健脾解毒湯具有健脾和胃、扶正益氣、清熱解毒、消痞散結、化痰燥濕功效。本研究結果顯示，觀察組總有效率顯著高于對照組；兩組治療后胃脘脹痛、噯氣呃逆、神疲乏力、面色無華等中醫證候積分均較治療前顯著降低，并且觀察組治療后變化更明顯。結果提示，健脾解毒湯輔助DCF 方案化療治療進展期胃癌效果較好。

CDH17 是鈣黏蛋白家族成員之一，具有調節鈣依賴性細胞黏附功能。既往研究報道，CDH17 能夠促進腫瘤細胞增殖、分化和遷移等，在包括胃癌在內的多種腫瘤組織中高表達［17］。GOLPH-3 是存在于細胞質中的高爾基體基質蛋白，具有蛋白轉運功能。GOLPH-3 是腫瘤細胞增殖和遷移的促進因子，在腫瘤發生、發展的多個環節中具有重要作用［18］。MAPs 是存在于血管內皮細胞上的一種小分子蛋白，是維持血管內皮結構和功能的重要成分。當腫瘤新生血管生成或血管內皮受到損傷后，MAPs 會大量分泌。本研究結果發現，兩組治療后血清CDH17、GOLPH-3、MAPs 水平均較治療前顯著降低，并且觀察組治療后變化更明顯。進一步證實健脾解毒湯輔助DCF 方案化療能夠顯著降低腫瘤標志物水平，抑制胃癌細胞增殖。

進展期胃癌患者免疫功能低下，表現為血清補體C3、C4 水平升高以及CD40、NK 細胞比例異常。本研究結果顯示，兩組治療后血清補體C3、C4 水平以及CD40 細胞比例均較治療前顯著降低，NK 細胞比例較治療前顯著升高，并且觀察組治療后變化更明顯。提示健脾解毒湯輔助DCF 方案化療能夠提高進展期胃癌免疫功能。本研究還發現，兩組治療后身體功能、認知功能、角色功能、社會功能等生活質量評分較治療前均顯著升高，并且觀察組治療后變化更明顯。提示健脾解毒湯輔助DCF 方案化療能夠改善進展期胃癌患者治療期間生活質量。此外，兩組治療期間不良反應發生率比較差異無統計學意義，提示健脾解毒湯輔助治療進展期胃癌安全性較高。

綜上所述，健脾解毒湯輔助DCF 方案化療能夠改善進展期胃癌患者臨床癥狀，降低血清腫瘤標志物水平，增強機體免疫屏障功能，提高生活質量，并且安全性較高。