不同方法治療維持性血液透析并發難治性繼發性甲狀旁腺功能亢進臨床觀察

廖琳，胡靜，孫永康，陳杰，施倩，路建饒

1 上海中醫藥大學附屬第七人民醫院腎病科，上海 200137；2 上海中醫藥大學附屬第七人民醫院超聲醫學科

繼發性甲狀旁腺功能亢進（SHPT）是尿毒癥維持性血液透析（MHD）患者的常見并發癥，也是導致該類患者軟組織鈣化、腎性骨病、心血管事件和病死率增加的主要原因［1-2］。對于尿毒癥伴SHPT，治療方法主要包括藥物、手術以及近年逐漸應用于臨床的微創熱消融技術。藥物治療通常為磷結合劑、維生素D及其類似物、擬鈣結合劑等；但是藥物治療起效慢，治療時間長，長期使用費用較大，易繼發血管鈣化或低鈣血癥等，且無法從根本上減少甲狀旁腺激素分泌，甚至產生耐藥，效果不理想。改善全球腎臟病預后組織臨床實踐指南推薦，對于合并難治性高鈣血癥和（或）高磷血癥的SHPT 患者宜行甲狀旁腺全切+前臂移植術（TPTX+AT），可通過切除甲狀旁腺組織達到減少甲狀旁腺激素合成和分泌的效果［3］；但手術風險較大、需全麻，對患者要求較高，而且術后可能出現頑固性低鈣，前臂所移植甲狀旁腺再次增生可能性大，且手術易造成局部粘連，復發后再次手術困難，還可能需要終生替代治療［4-6］。微創熱消融技術因術前精準的影像學定位、創傷小、恢復快、并發癥少等優點逐漸在臨床中得到廣泛應用［7-8］。迄今為止，關于三種治療方法的前瞻性對比研究甚少，本研究對此做了探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2018 年3 月—2021 年2 月本院接受MHD 治療的尿毒癥伴難治性SHPT 患者60例。納入標準：尿毒癥、MHD 6 個月以上，病情穩定；血清全段甲狀旁腺激素（iPTH）＞800 ng/L，合并嚴重的高鈣血癥（透析前血鈣＞2.85 mmol/L）、高磷血癥（透析前血磷＞1.78 mmol/L）且常規藥物（活性維生素D、磷結合劑等）治療無效；頸部超聲造影顯示1個及以上甲狀旁腺腺體增生，至少1枚甲狀旁腺直徑＞0.5 cm；锝［99mTc］甲氧異腈注射液（99mTcMIBI）顯像雙時相法核素顯像證實存在甲狀旁腺功能亢進；患者及其家屬知情同意并能配合治療。排除標準：99mTcMIBI 顯像發現存在胸骨后等異位甲狀旁腺增生且穿刺針無法探及；有甲狀旁腺手術史，需自體移植；凝血功能或內臟功能異常、繼發活動性出血、合并嚴重感染；腎移植術后；合并可能影響鈣、磷及骨代謝的相關疾病；有其他器官、系統嚴重疾病及合并惡性腫瘤；妊娠、哺乳期；不能接受隨機分組、不能配合治療；已知對本研究涉及藥物過敏。按隨機數字表法分為藥物組、手術1組、手術2組各20 例。藥物組予西那卡塞聯合小劑量骨化三醇治療，手術 1組予超聲引導下激光消融術治療，手術 2 組予甲狀旁腺全切+前臂移植（TPTX+AT） 治療。藥物組男15例、女5例，年齡（48.50 ± 5.68）歲；透析齡（5.45 ± 1.18）年；原發病為慢性腎小球腎炎7 例，糖尿病腎病5 例，慢性間質性腎炎3 例，多囊腎3 例，其他2例。手術1 組男16 例、女4 例，年齡（49.01 ± 5.76）歲；透析齡（6.12 ± 1.47）年；原發病為慢性腎小球腎炎7例，糖尿病腎病6例，慢性間質性腎炎2例，多囊腎3例，其他2例。手術2組男14例、女6例，年齡（49.02 ± 5.65）歲；透析齡（5.79 ± 1.56）年；原發病為慢性腎小球腎炎7 例，糖尿病腎病5 例，慢性間質性腎炎3 例，多囊腎3 例，其他2 例。三組臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經醫院醫學倫理委員會審議通過（2019-IRBQYYS-026）。

1.2 治療方法 藥物組予西那卡塞（協和發酵麒麟制藥有限公司，J20140122）聯合小劑量骨化三醇（羅蓋全，Catalent Germany Eberbach GmbH，J20150011）治療，初始劑量每次25 mg口服，1次/天，根據血鈣及iPTH水平調整藥物劑量，最高劑量100 mg/d；骨化三醇0.25 μg/d，每晚睡前服用；對磷結合劑的使用不做限制。持續治療12個月。若患者血鈣＜1.8 mmol/L或持續低鈣血癥且碳酸鈣劑量已達到每天3 000 mg仍無法糾正時則停用鹽酸西那卡塞并退出研究。

手術1 組予超聲引導下激光消融術治療，儀器為意大利Esaote 公司的MyLab 90 超聲診斷儀，造影劑為意大利Bracco公司生產的聲諾維（SonoVue），激光消融儀為Echo Laser X4 型，發射釹釔激光（Nd：YAG laser），波長為1 064 nm，光纖直徑為300 μm，每根光纖輸出功率設定為3 W，輸出能量以完整滅活PHPT 結節為準，采用多點移動消融法。術前準備：術前10 d，停用活血化瘀相關藥物，術前1 d停用肝素，透析液鈣濃度調整為1.75 mmol/L，完成術前檢查，確定消融路徑，手術當天禁食，予肘正中靜脈留置針。激光消融術由同一位醫師操作［7］，術前超聲造影；頸叢神經阻滯輔以右美托咪定強化麻醉；建立液體隔離帶；超聲引導下將引導針刺入病灶并導入光纖，光纖頭端裸露5 mm，多點移動消融，病灶深部、邊緣危險部位采用低能量，病灶淺部相對安全部位采用高能量，術中密切觀察“氣化”范圍以靈活調整消融能量。單點最低能量50 J，單點最高能量1 000 J。消融原則由深至淺，由內至外，若存在4 枚需保留較小1 枚1/3～1/2，盡量完全消融甲狀旁腺結節，同時避免損傷周邊重要組織結構。術中觀察患者發音情況，如有聲音嘶啞或發聲困難，立即終止手術。術后予以地塞米松（上海現代哈森藥業有限公司，H41021924）5 mg 靜脈推注，常規補鈣。術后7 d 內予以無抗凝劑透析，透析液鈣濃度控制為1.75 mmol/L。

手術2 組予TPTX+AT 治療，術前準備與手術1組相同，患者取仰臥位，全麻，頸部充分暴露，消毒鋪巾，胸骨切跡上面1橫指行4 cm左右的弧形橫切口，逐層上下分離至甲狀軟骨切跡、胸骨切跡上方，暴露甲狀腺與甲狀旁腺，按照術前定位對甲狀旁腺全面探查予以切除，術中識別及保護喉返神經，避免其損傷。于頸部放置1 根負壓引流管，觀察是否有活動性出血，逐層縫合。取最小的腺體及彌漫增生部分，切成1 mm 小片約20 片種植于非透析瘺管側的前臂肌肉內。

術后密切觀察手術1 組、手術2 組患者生命體征、聲音、吞咽情況等，術后72 h 內隔4～6 h 監測血鈣1 次，若血鈣＜1.8 mmoL/L，予靜脈補充葡萄糖酸鈣，按元素鈣1～2 mg/（kg·h）靜推，使血鈣水平維持1.8～2.5 mmoL/L。術后3 d 逐漸減少靜脈補鈣過渡到以口服為主補鈣，口服鈣爾奇，其后根據血鈣濃度，調整補鈣量。

1.3 觀察指標與方法

1.3.1 臨床癥狀及生活質量評價 分別于治療前及治療1 周、1 個月、3 個月、6 個月、12 個月，采用視覺模擬評分法（VAS）對患者皮膚瘙癢、骨痛、失眠、肌無力、不安腿綜合征等主要癥狀進行評價，每項0～10分，統計總分，滿分50分，分值越高提示癥狀越嚴重。采用腎病相關生活質量量表（KDTA）評分評價生活質量，包括性功能、體能角色限制、軀體疼痛、總體健康、精力、情感角色限制、社會功能、情感，滿分100分，分值越高提示生活質量越高［9］。

1.3.2 實驗室相關指標檢測 收集各組治療前及治療1周、1個月、3個月、6個月、12個月的空腹外周血5 mL，4 000 r/min 離心10 min，離心半徑10 cm，取上清液保存于抗凝管中，-80 ℃ 冰箱保存。采用酶聯免疫吸附法檢測血清血紅蛋白（Hb）、血清白蛋白（Alb）、鈣、磷和iPTH 含量，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司（ 批號： 202205、202203） ，具體操作參考試劑盒說明書； 使用 Multiskan Sky 型全自動酶標儀（美國Thermo Fisher 公司） 測定450 nm 波長處的吸光度值，繪制曲線，計算待測指標含量。

1.3.3 頸動脈內膜中層厚度（IMT）、頸動脈阻力指數（RI）測定 分別于治療前及治療6、12 個月采用多普勒超聲測定IMT、RI。

1.3.4 手術時間、住院時間統計 統計手術1 組、手術2組的手術時間、住院時間。

1.3.5 并發癥發生情況觀察 觀察藥物組、手術1組、手術2組術后3個月內聲音嘶啞、出血、低鈣血癥等并發癥發生情況。

1.4 統計學方法 采用SPSS20.0 統計軟件。符合正態分布的計量資料以±s表示，兩組比較采用t檢驗；多組比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用成組LSD-t檢驗；組內不同時間點比較采用單因素重復測量方差分析。計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組治療前后VAS、KDTA評分比較 見表1。

表1 各組治療前后VAS、KDTA評分比較（分± s）

表1 各組治療前后VAS、KDTA評分比較（分± s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，與藥物組同期比較，#P＜0.05。

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2.2 各組治療前后Hb、Alb比較 見表2。

表2 各組治療前后Hb、Alb比較（g/L， ± s）

表2 各組治療前后Hb、Alb比較（g/L， ± s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，與藥物組同期比較，#P＜0.05。

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2.3 各組治療前后血鈣、磷、iPTH比較 見表3。

表3 三組治療前后血鈣、磷、iPTH比較（ ± s）

表3 三組治療前后血鈣、磷、iPTH比較（ ± s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05，與藥物組同期比較，#P＜0.05；與手術1組同期比較，&P＜0.05。

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2.4 各組治療前后IMT、RI比較 見表4。

表4 各組治療前后IMT、RI比較（± s）

表4 各組治療前后IMT、RI比較（± s）

注：與藥物組同期比較，#P＜0.05。

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2.5 手術1 組與手術2 組手術時間、住院時間比較 手術1 組手術時間、住院時間分別為（45.27 ± 7.64）min、（3.81 ± 1.22）d，手術2組分別為（118.74 ± 36.25）min、（5.82 ± 1.56）d。手術1 組手術時間、住院時間短于手術2組（P均＜0.05）。

2.6 各組并發癥發生情況比較 藥物組有3 例出現胃腸道不適，經對癥治療緩解；有2 例因藥物治療效果不佳分別于治療7、9 個月后改為激光消融治療，效果良好，退出該研究。藥物組、手術1 組、手術2 組發生低鈣血癥分別為2、8、10 例，藥物組低鈣血癥發生率低于手術1 組、手術2 組（P均＜0.05）。藥物組低鈣血癥均發生于治療半年后，無明顯臨床癥狀；手術1 組、手術2 組低鈣血癥多出現于術后1 周內，部分有臨床癥狀，需靜脈補鈣治療，少數持續1 個月。手術1 組、2 組分別出現聲音沙啞2、3 例，兩組比較差異無統計學意義（P＞0.05），均經對癥治療后痊愈。手術2 組1 例因搬遷而退出研究。治療期間三組均無嚴重不良反應發生。

3 討論

SHPT 是尿毒癥MHD 患者最常見并發癥，主要臨床表現為皮膚瘙癢、骨痛、失眠、肌無力、不安腿綜合征、血管鈣化等神經及心血管系統癥狀，貧血、低蛋白狀態日益加劇，嚴重影響患者生活質量，顯著增加骨折、心血管事件、全因死亡的風險［1］。既往治療SHPT 的主要藥物為磷結合劑及活性維生素D，效果不佳，患者預后差。

本研究結果表明，鹽酸西那卡塞、激光消融術和TPTX+AT 三種方法均能有效治療MHD 并發SHPT，改善患者臨床癥狀和有關實驗室指標。但藥物組起效慢，1個月后開始起效，3個月后療效明顯，整個研究期間臨床癥狀和實驗室指標改善程度不如手術1組、手術2組。其中有2例療效不佳行甲狀旁腺激光消融術治療。提示鹽酸西那卡塞對部分重度SHPT療效差，尤其是甲狀旁腺增生嚴重者還需采用激光消融或手術治療。手術1 組、手術2 組起效快，術后1 周即能療效明顯，臨床癥狀顯著改善，但短期內易并發低鈣血癥，需補鈣治療，術后1 周手術2 組低鈣血癥發生率明顯高于手術1 組，可能與甲狀旁腺全切后前臂種植的甲狀旁腺尚未發揮作用有關；手術1 組手術時間、住院時間明顯短于手術2 組，表明超聲引導下激光消融術治療SHPT 較手術切除創傷小、恢復快。手術1 組、手術2 組均有少數患者出現聲音沙啞，但1個月內均恢復正常，這主要與操作者技術水平有關。

鹽酸西那卡塞作為二代鈣敏感受體激動劑，可通過提高鈣敏感受體對細胞外鈣離子敏感性，降低血鈣、血磷以及鈣磷乘積，達到“可逆性化學性切除甲狀旁腺”的目的，但需要長期服用，有劑量依賴，將增加患者經濟負擔，同時易出現低鈣血癥［10］。本研究藥物組只有2 例患者出現低鈣血癥，可能與聯合應用小劑量骨化三醇起到互補及協同作用有關［11］。有研究［12］顯示，iPTH＞800 pg/mL 的SHPT 患者只有20%能將iPTH 控制在目標值內，提示應在SHPT 早期使用鹽酸西那卡塞，有效控制率更高。還有研究提示，西那卡塞治療效果受甲狀旁腺體積的影響，體積＞500 mm3者更難控制［13］。有文獻報道，長療程（8年）西那卡塞治療難治性SHPT 呈時間依賴性降低甲狀旁腺的總體積和血清中iPTH、磷酸鹽水平［14］。

TPTX 是傳統治療難治性SHPT 的有效方式［15-16］。本研究采用目前國內外學者最常用的手術方式——TPTX+AT。既避免了甲狀旁腺全切所帶來的長期嚴重低鈣血癥，又減少了甲狀旁腺次全切所引起的甲狀旁腺功能亢進癥的復發問題。TPTX由于手術創傷大、有手術疤痕不夠美觀以及可能產生誤傷喉返神經等嚴重并發癥，特別是一些年老體弱長期透析患者，無法耐受麻醉，需要尋找一種更加安全有效、微創性的治療方法。近年來，隨著超聲介入技術的發展，超聲引導下微創熱消融治療在臨床應用逐漸增多，給SHPT 的治療提供了新途徑。超聲引導下的熱消融術具有微創、操作簡便、痛苦小、可反復施行、療效確切等優點，是治療甲狀旁腺功能亢進的有效方法。但現有報道中治療甲狀旁腺功能亢進的熱消融術主要是微波消融和射頻消融，激光消融罕見報道。激光消融與其他其他熱消融技術相比具有如下優勢：①高溫：激光消融中心溫度隨時間不斷上升，最高超過200 ℃，使消融中心區域發生炭化甚至氣化消失形成空洞，達到組織滅活要求；而目前射頻、微波均是水冷循環針，中心溫度均相對較低，90～100 ℃，很少出現炭化和空洞。因此，激光消融中心區組織滅活更徹底。②精準：不同功率和能量所造成的組織壞死范圍基本穩定，單根點狀照射光纖激光消融最大范圍（16～18）mm×（8～10）mm的橢球體，單根環狀照射光纖激光消融最大范圍約25 mm的類球體，正常組織損傷范圍小，對于小病灶可以達到精準消融的目的，且術后吸收較快。③安全：使用點狀照射光纖超聲引導經皮激光消融側向只有4～5 mm的消融范圍，溫場分布具有在有效范圍之外呈特定的“斷崖式”下降，因此可以精準控制側向熱量擴散，即使側向靠近大血管和喉返神經，發生損傷的概率也較低，對于危險部位消融安全性高；射頻、微波消融有時會出現熱量的后向過度傳導引起皮膚或者肌肉燒傷的并發癥，而激光不會出現熱量的后向傳導，因此不會出現皮膚或肌肉燙傷的并發癥；射頻、微波消融針主要為17～18 G，而激光的光纖套管針為21 G，光纖直徑僅200～400 μm，因此出血量少，易控制。總之，激光治療具有滅活更徹底、消融范圍精準、出血風險低、側向安全和并發癥發生率低等優勢，更適合SHPT的治療。

綜上所述，鹽酸西那卡塞、超聲引導下激光消融術和TPTX+AT 三種方法均能有效治療MHD 并發SHPT，改善患者臨床癥狀和有關實驗室指標。鹽酸西那卡塞聯合小劑量骨化三醇藥物治療起效慢，短期效果不如激光消融術和TPTX+AT；但藥物組血鈣的變化較平穩，更適合輕中度SHPT 的預防和治療，少數甲狀旁腺增生嚴重難治性SHPT 效果差。與TPTX+AT 相比，超聲引導下激光消融術創傷小、風險低、無瘢痕、恢復快、并發癥少、可多次操作，更適用于部分心肺功能差、不能耐受全身麻醉的患者。但由于本研究樣本量少、隨訪時間短，三種治療方法的優劣有待進一步探討。