胰島素抵抗替代預測指標對性腺功能減退癥的診斷價值

齊祥宇，劉魯娜，于春曉，管慶波

山東第一醫科大學附屬省立醫院內分泌科，濟南 250021

成年男性性腺功能減退癥是一種以血清睪酮水平降低為特征的疾病，其發病率呈逐年增高趨勢，已經成為全球公共衛生領域的重要問題之一［1-2］。性腺功能減退癥的診斷依賴于臨床癥狀及血清總睪酮水平。然而，性腺功能減退的男性可能不會表現出典型的臨床癥狀［3］，而且臨床實踐指南也不建議在基層人群中常規檢測血清睪酮篩查男性性腺功能減退患者［4］。因此，采用簡便、費效比例適中的預測指標對于性腺功能減退癥的篩查及評估尤為重要。性腺功能減退癥的發生與糖脂代謝異常有關，胰島素抵抗在糖脂代謝中具有重要作用［5］。研究表明，胰島素抵抗與男性性腺功能減退癥的發生獨立相關。胰島素抵抗通過誘導肥胖相關全身炎癥反應，抑制下丘腦-垂體-性腺軸，促進性腺功能減退癥的發生與發展。因此，對胰島素抵抗進行早期識別有助于識別性腺功能減退癥患者的早期狀況。目前，性腺功能減退高危患者最常接受的預測指標是穩態模型評估胰島素抵抗指數 （HOMA-IR），這是一種評估胰島素抵抗的方法。然而，以往的研究觀察到， HOMA-IR 可能并不能系統和準確地反映糖脂代謝功能，需要通過結合其他代謝參數進一步進行評估［6-7］。新近提出的甘油三酯高密度脂蛋白膽固醇比值（TG/HDL-C）、甘油三酯葡萄糖指數（TyG）、胰島素抵抗代謝評分（METS-IR）、甘油三酯葡萄糖體質量指數（TyG-BMI）作為胰島素抵抗綜合性替代預測指標，其預測胰島素抵抗及內分泌代謝紊亂相關疾病的能力較HOMA-IR 更好［8］。2021 年6 月—11 月，我們分析TyG、TyG-BMI、TG/HDL-C、METSIR 與血清睪酮的相關性及其對性腺功能減退癥發生的預測價值，以便為性腺功能減退癥患者的早期防治提供理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取同期在中國寧陽縣常住（居住時間5 年以上）男性居民4 249 例為研究對象，年齡40～65 （55.82 ± 8.97）歲，身高（166.58 ± 7.56）cm，體 質 量（71.66 ± 7.60）kg，收 縮 壓（140.07 ± 22.79）mmHg，舒張壓（83.11 ± 12.89）mmHg；其中糖尿病340例，冠心病255例。排除標準：①性別、年齡、身高、體質量、血壓、血糖、胰島素、血脂、血清睪酮等臨床資料缺失者；②在過去3 個月內使用可能影響血清睪酮水平藥物（如雄激素、類固醇激素）患者；③合并神經系統疾病、嚴重肝腎疾病、肺部疾病、急性全身性疾病患者；④合并影響睪酮水平的腫瘤（如腦癌或前列腺癌）患者。本研究符合醫學倫理要求，所有研究對象簽署知情同意書。

1.2 實驗室檢查 采集研究對象空腹靜脈血，分離血清并儲存于-80 ℃。應用ARCHITECT c16000 全自動生化分析儀檢測空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）及低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）等。應用羅氏Cobase601 電化學發光免疫分析儀檢測血清總睪酮，性腺功能低下定義為男性血清總睪酮水平低于12 nmol/L。

1.3 胰島素抵抗替代預測指標的確定 胰島素抵抗替代預測指標根據以下公式計算：TG/HDL-C=空腹TG/空 腹HDL-C，TyG=Ln（空 腹TG×FPG/2），METS-IR=Ln（2×FPG+空腹TG）×BMI/Ln（HDL-C），TyG-BMI=TyG×BMI。HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計軟件。計量資料符合正態分布以± s表示，組間比較采用t檢驗。采用Pearson 相關分析血清總睪酮水平與胰島素抵抗替代預測指標的相關性，多因素Logistic回歸分析性腺功能減退癥發生的危險因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線評估胰島素抵抗替代預測指標對性腺功能減退癥的診斷價值。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同性腺功能人群基線資料 根據血清總睪酮水平，4 249例分為性腺功能減退組（總睪酮水平＜12 nmol/L）588 例和性腺功能正常組（總睪酮水平≥12 nmol/L）3 661 例。性腺功能減退組腰圍、臀圍、舒張壓、TG、TC、LDL-C、FPG、糖化血紅蛋白、FINS水平高于性腺功能正常組，HDL-C、總睪酮水平低于性腺功能正常組（P均＜0.05）。見表1。

表1 不同性腺功能人群基線資料比較（± s）

表1 不同性腺功能人群基線資料比較（± s）

注：與性腺功能正常組比較，*P＜0.05。

2.2 不同性腺功能人群胰島素抵抗替代預測指標 性腺功能減退組TyG、TyG-BMI、TG/HDL-C、METS-IR 和HOMA-IR 高于性腺功能正常組，差異有統計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 不同性腺功能人群胰島素抵抗替代預測指標比較（± s）

表2 不同性腺功能人群胰島素抵抗替代預測指標比較（± s）

注：與性腺功能正常組比較，*P＜0.05。

2.3 血清總睪酮水平與胰島素抵抗替代預測指標的相關性 Pearson 相關性分析顯示，血清總睪酮水平與TG/HDL-C、TyG、METS-IR、TyG-BMI 和HOMAIR 呈顯著負相關（r分別為-0.206、-0.388、-0.416、-0.437、-0.164，P均＜0.05）。TyG-BMI 與睪酮水平相關程度最強。

2.4 性腺功能減退癥發生的危險因素 HOMA-IR和TyG-BMI 是性腺功能減退癥發生的危險因素（P均＜0.05）。見表3。

表3 性腺功能減退癥發生危險因素 Logistic 回歸分析

2.5 胰島素抵抗替代指標對性腺功能漸退的診斷價值 繪制胰島素抵抗替代指標診斷性腺功能減退癥的ROC 曲線，計算ROC 曲線下面積（AUC），并分別選取截斷值計算各指標診斷性腺功能減退癥的敏感度和特異度。結果顯示，TG/HDL-C 、TyG、TyGBMI、METS-IR、HOMA-IR 診斷性腺功能減退癥的AUC、敏感度、特異度比較差異均無統計學意義（P均＞0.05）。見表4。

表4 胰島素抵抗替代指標對性腺功能漸退的診斷價值

3 討論

性腺功能減退發病率逐年升高，嚴重影響男性生活質量。胰島素抵抗作為與糖脂代謝紊亂密切相關的指標，與性腺功能減退的發生獨立相關。篩選能有效評價性腺功能減退的胰島素抵抗相關指標，對早期預測和評估性腺功能減退具有重要意義。研究發現，肥胖和肥胖相關代謝紊亂可能導致性腺功能減退。睪酮濃度受下丘腦-垂體-睪丸軸的調節，促性腺激素釋放激素（GnRH）的脈沖式釋放刺激黃體生成素 （LH） 和促卵泡激素 （FSH） 的釋放，進而刺激睪酮的合成和分泌。既往研究顯示，喂食高脂飼料的肥胖雄性動物通過體脂增加、糖脂代謝受損以及進行性外周胰島素抵抗可降低血清總睪酮水平。最近大量研究證明，雄性小鼠模型肥胖促炎細胞因子（如TNF-α）上調，抗炎因子（如IL-10）下調。降低的抗炎因子和增加的促炎因子進一步抑制下丘腦-垂體軸，通過減少GnRH、LH和 FSH 信號導致睪酮合成和分泌減少［9］。此外，研究表明，肥胖雄性動物體脂增加導致芳香化酶生成增加，芳香化酶是一種可將睪酮轉化為雌二醇的酶，導致血清睪酮水平降低。同時，雌激素以負反饋方式對下丘腦-垂體軸有調節作用，抑制 GnRH 及隨后的LH、FSH，最終導致睪酮的合成和分泌下降［10-11］。因此，肥胖和肥胖引起的糖脂代謝功能障礙皆與性腺功能減退有關。TyG、TyG-BMI、TG/HDL-C 和METS-IR 是結合人體測量學指標及糖脂代謝相關指標的綜合性胰島素抵抗替代指標，預測及評估此類指標對性功能減退癥的價值有重要臨床意義。

TG/HDL-C 又被命名為“血漿動脈粥樣硬化指數”，其與胰島素抵抗具有良好相關性，同時也是2型糖尿病微血管病變的獨立危險因素。研究發現，TG/HDL-C 與胰島素抵抗的相關性高于其他單獨的脂代謝指標［12］。本課題組前期研究證明，TG 或HDL-C 與睪酮水平獨立相關［13］。本研究顯示，性腺功能減退人群的TG/HDL-C 高于性腺功能正常人群，TG/HDL-C 增高與總睪酮水平下降相關。TyG指數是TG和葡萄糖的禁食水平的產物，可作為評估胰島素抵抗的替代標志物，與金標準的高血糖鉗夾具有良好的相關性［14］。既往研究顯示，TyG 指數還可作為老年男性性腺功能減退癥的預測因子，其預測能力優于HOMA-IR［15］。在本研究中，性腺功能減退人群的TyG 指數高于性腺功能正常人群，TyG 指數與血清睪酮水平呈負相關，能夠較好地預測性腺功能減退綜合征的發生。

BMI作為一種簡單、無創的人體測量學參數，通常被用作提示肥胖和代謝風險的指標。TyG-BMI指數將人體測量學指標及代謝指標有效地結合在一起，與單獨的TyG 指數相比具有更好的胰島素抵抗預測能力，并且能夠更有效預測肥胖相關的非酒精性脂肪肝、冠心病等［16］。本研究結果表明，性腺功能減退人群的TyG-BMI 指數高于性腺功能正常人群，與血清睪酮水平相關性較強，是性腺功能減退癥發生的獨立危險因素。METS-IR 是一種由BMI、TG、FPG 和HDL-C 組成的綜合性胰島素抵抗評價指標，與代謝綜合征的病理生理學組分（如腹腔、肝內和胰腺內脂肪數量）相關，可用于預測胰島素抵抗及2型糖尿病的發生風險［17］。在墨西哥受試者中，METSIR 比TG/HDL-C 和TyG 具有更好的糖尿病預測能力［18］。本研究發現，性腺功能減退人群的METS-IR指數高于性腺功能正常人群，METS-IR 與血清睪酮水平呈負相關，對性腺功能減退癥有良好的診斷效果。

本研究結果顯示，TG/HDL-C 、TyG、TyG-BMI、METS-IR、HOMA-IR 診斷性腺功能減退癥的AUC、靈敏度、特異度比較差異均無統計學意義，表明胰島素抵抗預測替代指標TyG、TyG- BMI 和METS-IR 與常用指標HOMA-IR 具有相同的性腺功能減退診斷能力。尤其TyG-BMI是性腺功能減退癥發生的獨立危險因素，是低睪酮水平的最佳預測指標，可以作為一種價格低廉且常規的替代指標識別有性腺功能減退風險的個體，以便于性腺功能減退的臨床診斷和流行病學研究的評估。