阿帕替尼聯合化療治療晚期胃癌的效果分析

王建平

（金湖縣中醫院腫瘤內科，江蘇 淮安 211600）

胃癌是臨床常見的消化道腫瘤，常起源于胃黏膜細胞，早期患者多無明顯癥狀，隨疾病進展可出現上腹痛、體質量下降，其發生率位居我國惡性腫瘤的第2位[1]。目前，晚期胃癌患者由于沒有手術指征，因此，常以化療作為臨床治療的重點。一線治療常以多種抗腫瘤藥物聯合為主，奧沙利鉑+替吉奧作為臨床常用二線化療方案，對晚期胃癌癥狀改善具有一定效果，且可一定程度上延長患者的生存期限，但隨化療周期的增加，患者的不良反應也逐漸增多[2]。隨著近年來小分子靶向藥物在晚期胃癌中的應用，其聯合化療的優勢凸顯，由我國自主研發的小分子酪氨酸激酶抑制劑阿帕替尼在臨床應用逐漸增多，其抑制腫瘤血管生成的機制是通過阻斷血管內皮生長因子結合的信號傳導通路，致使增殖的癌細胞受到抑制，控制病情發展[3]?；诖耍狙芯繉⑴撂婺嵊糜谂R床晚期胃癌的常規化療，旨在進一步探討其療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料將金湖縣中醫院在2018年4月至2021年4月期間收治的64例晚期胃癌患者，以隨機數字表法分組進行前瞻研究。對照組（32例）患者中男性17例，女性15例；年齡45～75歲，平均（63.62±3.89）歲。觀察組（32例）患者中男性19例，女性13例；年齡44～76歲，平均（62.19±4.62）歲。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），組間有可比性。納入標準：符合《腫瘤疾病診斷與治療》[4]相關診斷標準者；臨床分期[5]為Ⅳ期，且預計生存時間 ＞ 3個月者；一線治療失敗的晚期胃癌患者等。排除標準：對本研究藥物過敏史者；存在化療禁忌證者；靶灶經過放療者等。本研究所納入患者或其家屬均已簽署知情同意書，且金湖縣中醫院醫學倫理委員會已批準該研究。

1.2 研究方法對照組患者在化療第1天，靜脈滴注130 mg/m2注射用奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20000337，規格：50 mg/支），同時于化療第1天至第14天使用替吉奧膠囊（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20100150，規格：替加氟20 mg，吉美嘧啶5.8 mg，奧替拉西鉀19.6 mg）口服，對于＜1.25 m2的患者40 mg/次；1.25～1.5 m2的患者50 mg/次；＞1.5 m2的患者60 mg/次，所有患者均為2次/d。

觀察組患者在對照組基礎上于餐后半小時口服甲磺酸阿帕替尼片（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140105，規格：0.425 g/片）治療，0.85 g/次，1次/d。 兩組均以4周為1個療程，共治療2個療程?；熎陂g所有患者均進行護肝、防止嘔吐及常規胃黏膜保護等藥物治療。

1.3 觀察指標①對比兩組患者治療后的臨床療效，根據實體瘤RECIST標準[6]進行評估，分為完全緩解：病灶完全消失，且消失時間超過4周；部分緩解：病灶最大徑縮小≥ 30%并能維持4周及以上；病情穩定：病灶最大徑縮小 ＜ 30%或增大幅度≤ 20%；疾病進展：病灶增大＞20%或有新病灶產生?？偩徑饴?= 完全緩解率+部分緩解率。②分別于治療前后采集所有患者的空腹靜脈血5 mL，以3 500 r/min離心10 min取血清，用酶聯免疫吸附法檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）、腫瘤特異性生長因子（TSGF）水平。③對比兩組患者治療前后健康調查簡表（SF-36）[7]評分，該量表包含5個維度，各維度分值均為0～100分，分數與患者的生活質量呈正相關。④對比兩組患者化療期間骨髓抑制、上消化道出血、肝功能受損及高血壓等的發生情況。

1.4 統計學方法采用SPSS 20.0統計學軟件進行數據分析，計數資料以[ 例(%)]表示，采用χ2檢驗；計量資料均符合正態分布且方差齊，以(±s)表示，采用t檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者臨床總緩解率（56.25%）較對照組（21.87%）顯著升高，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[ 例(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標志物水平比較與治療前比，治療后兩組患者腫瘤標志物水平均顯著降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較(±s)

表2 兩組患者腫瘤標志物水平比較(±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA199：糖類抗原199；TSGF：腫瘤特異性生長因子。

組別 例數 CEA(ng/mL) CA199(U/mL) TSGF(U/mL)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 32 8.21±2.42 7.29±0.76* 41.33±4.52 27.23±0.71* 66.46±2.75 56.28±1.08*觀察組 32 8.06±2.35 5.21±1.21* 40.34±5.32 14.31±0.42* 67.53±3.46 42.46±1.32*t值 0.252 8.235 0.802 88.598 1.370 45.838 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.3 兩組患者生活質量評分比較與治療前比，治療后兩組患者SF-36量表中各維度評分均顯著升高，且觀察組顯著高于對照組，差異均有統計學意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者生活質量評分比較(分，±s)

表3 兩組患者生活質量評分比較(分，±s)

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數 生理職能 軀體疼痛 精神健康治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 32 56.54±4.32 62.34±4.57* 58.76±5.68 62.35±5.46* 52.34±4.57 68.94±6.14*觀察組 32 56.74±5.43 77.65±6.53* 58.73±5.48 79.65±4.32* 52.53±4.58 74.54±4.56*t值 0.163 10.866 0.022 14.056 0.166 4.142 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05組別 例數 社會功能 總體健康治療前 治療后 治療前 治療后對照組 32 54.56±4.57 68.87±5.86* 58.76±3.21 68.75±3.46*觀察組 32 54.57±4.89 77.65±4.76* 58.75±4.32 79.54±5.64*t值 0.008 6.579 0.011 9.225 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較經比較，兩組患者骨髓抑制、上消化道出血、肝功能受損及高血壓等不良反應的發生率，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況比較[ 例(%)]

3 討論

目前，胃癌的發病率與病死率仍居于我國各種惡性腫瘤之前列，由于其臨床表現的特殊性，多數患者早期癥狀不典型，且大部分患者初診時已為晚期或發生其他器官、淋巴結的轉移，從而錯失最佳手術機會，主要治療只能依靠化療。奧沙利鉑作為第3類鉑類抗癌藥，主要通過抑制DNA的復制和轉錄來發揮抗腫瘤效果；而替吉奧由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀3種成分組成，具有生物利用率高的優勢，口服后進入血液，可維持較長時間和較高的血藥濃度，從而提高抗癌效果[8]。

阿帕替尼可高度選擇性地競爭細胞內血管內皮細胞的腺苷三磷酸，對腫瘤組織血管的再生產生抑制，進而阻斷腫瘤轉移；同時，其還可通過調節免疫微環境來增強療效，且可通過抑制P- 糖蛋白、三磷酸腺苷結合轉運蛋白G超家族成員2抗體介導的外排泵作用，從而逆轉多種耐藥的實體瘤細胞[9]。目前，針對該藥物，有研究將其用于晚期胃癌患者的臨床二線化療治療中，結果發現，加用阿帕替尼后可提高其臨床療效，延長患者的生存期限[10]。而在本研究中同樣發現，經過2個周期的治療，觀察組患者臨床總緩解率較對照組顯著升高，從而說明阿帕替尼聯合化療對晚期胃癌患者的有效性與可行性。

腫瘤血管生成受多種血管生成因子誘導，當血管內皮生長因子與其受體2結合后，可發生自動磷酸化，激活下游信號通路，引發級聯信號反應，而這些反應又可刺激內皮細胞大量分裂繁殖，形成毛細血管，增加毛細血管通透性。CEA是一種存在于消化道系統的特異性糖蛋白抗原，屬于常見的一種腫瘤標志物，對惡性腫瘤的診斷、監測及療效評價具有重要價值；CA199在血清中以黏蛋白形式存在，與消化道腫瘤關系密切；TSGF可在胃癌形成早期測出，通過對促血管生成因子分泌、腫瘤血管生成產生刺激，促進腫瘤血管增生[11]。本研究中，治療后觀察組患者各項腫瘤標志物水平均較對照組顯著降低，說明加用阿帕替尼可增強抗腫瘤效果，從而抑制血清CEA、CA199、TSGF水平的釋放。血管的持續生成是腫瘤生長、發展、轉移的重要條件，血管內皮生長因子是控制血管生成的主要因素，而阿帕替尼作為口服小分子抗血管生成藥物，能特異性抑制酪氨酸激酶的活性，阻斷下游信號的傳導，從而對腫瘤新生血管的生成產生抑制作用，阻斷對腫瘤的營養供應，進而促進腫瘤細胞凋亡。此外，本研究治療后觀察組患者生活質量評分較對照組顯著升高，且兩組患者各項不良反應的發生率比較，差異均無統計學意義，表明加用阿帕替尼治療晚期胃癌，不會增加患者臨床治療的不良反應，更有利于生活質量的提升。這可能是與阿帕替尼在體內代謝速度快有關，有研究對其代謝速度進行觀察發現，小部分通過尿液形式排出體外，大部分通過腸道排出體外，且在用藥4 d后體內藥物僅殘余23.3%，故不會增加對肝功能的損害[12]。

綜上，晚期胃癌患者采取阿帕替尼聯合化療方式治療，可在不增加不良反應的前提下，有效增強抗腫瘤效果，抑制血清CEA、CA199、TSGF水平的釋放，從而提升療效，改善患者的生活質量，值得臨床的大力推廣。