中醫藥治療支氣管擴張癥及相關機制研究進展

陳晶晶 張念志 薛曉明* 韓明向

（1.山西省中醫院呼吸與危重癥醫學科，山西 太原，030012；2.安徽中醫藥大學第一附屬醫院呼吸內科，安徽 合肥，230031）

支氣管擴張癥（以下簡稱支擴）是一種由多種因素引起的肺損毀性疾病，其特征為支氣管異常及不可逆扭曲，主要表現為反復呼吸道感染，并伴有咳嗽、咳大量膿痰，甚至咯血[1]。流行病學資料顯示，支擴在我國40 歲以上居民發病率為1.2%[2]。目前，現代醫學治療支擴的主要手段包括氧療、抗感染、舒張支氣管、排痰及其他對癥處理等[3-7]。然而，近年來西醫治療支擴存在諸多問題，譬如治療周期較長、病情容易反復、西藥產生的不良反應較多等等[8]。傳統中醫藥治療在整體調節、改善機體狀況、提高免疫功能等方面發揮著重要作用，具有諸多優勢和特色。現將近年來中醫藥治療支擴的研究現狀報道如下。

1 中醫病名

翻閱中醫古籍，并未見有對“支擴”的專門論述。近代學者多根據支擴的癥狀將其歸屬于“咳嗽”“咳血”“勞嗽”“肺癰”等范疇。如《素問·咳論》中提到“肺咳之狀，咳而喘息有音，甚則唾血”，這里的“唾血”與支擴咯血的癥候類似。《證治要訣》中記載“勞嗽 ……所嗽之痰，或膿，或時有血腥臭異常”，這里的“血腥臭異常”與支擴咳吐腥臭濁痰的癥候頗為吻合。朱丹溪首先明確了咳血的病名，如《丹溪心法·咳血》中提出“咳血者，嗽出，痰內有血者是”。目前普遍將支擴以“肺癰”命名。“肺癰”首見于張仲景《金匿要略》，其中提到“《外臺》桔梗白散治咳而胸滿……時出濁唾腥臭……為肺癰”。

2 病因病機

古人多考慮“支擴”應為痰瘀凝滯所導致，而其病因可為外因和內因，或外感風、寒、熱、燥，或正氣不足。東漢時期主要從外因立論，如《金匿要略》中提到“風中于衛，呼氣不入……時時振寒。熱之所過，血為之凝滯，蓄結癰膿”。此后，眾多醫家慢慢認識到正氣在本病中的重要性，如隋·巢元方《諸病源候論·肺癰候》記載“其氣虛者……蘊結成癰，熱又加之……血敗為膿”。明·樓英《醫學綱目》中提到“肺癰者，由食啖辛熱炙煿或酣飲熱酒，燥熱傷肺”，指出本病發生與飲食不節及燥熱傷陰有關。明·龔廷賢在其著作《壽世保元》中記載“蓋因調理失宜，勞傷血氣，風寒得以乘之……風亦生熱……遂成肺癰”，指出本病由調攝失宜，氣血受損，風寒外襲，入里化熱而誘發。

由此可見，古籍雖無“支擴”具體名稱，但可散見于“肺癰”“咳嗽”“咳血”等疾病中。現代中醫在此基礎上，采用先進的醫學診療手段，對于支擴的研究有積極進展。

3 臨床研究

3.1 經典方劑

3.1.1 千金葦莖湯

千金葦莖湯出自唐代孫思邈《備急千金要方》，該方由葦莖、薏苡仁、瓜瓣、桃仁組成，主治肺癰成癰期，具有清肺解毒、化瘀消癰之功用。馬雨鑫[9]納入70 例支擴伴感染患者（痰熱郁肺證）作為樣本，隨機分為對照組和觀察組，各35 例，兩組均采用鹽酸莫西沙星片和桉檸蒎腸溶軟膠囊，觀察組在此基礎上聯合加減千金葦莖湯治療，連服10 d 后，觀察組在改善患者的臨床癥狀、體征及血清白細胞介素（IL）-8等方面均明顯優于對照組。亦有研究報道，千金葦莖湯可以改善中醫證候評分，增強通氣功能,降低氣道炎癥反應,且安全性良好[10]。

3.1.2 二陳湯

二陳湯源自于宋代陳師文《太平惠民和劑局方》，該方由半夏、橘紅、茯苓、炙甘草組成，具有燥濕化痰之功。許志遠[11]納入60 例支擴穩定期（痰濕蘊肺證）患者作為研究對象，對照組口服鹽酸氨溴索片，治療組加用蒼術二陳湯，治療12 周后，治療組總有效率為93.33%，顯著高于對照組總有效率73.33%。亦有研究證實，葦莖二陳湯可以提高支擴急性發作期痰熱郁肺證患者臨床療效，改善肺功能指標及炎癥狀態[12]。

3.1.3 清金化痰湯

清金化痰湯出自明代葉文齡《醫學統旨》，該方由黃芩、梔子、桔梗、麥門冬、貝母、橘紅、茯苓、桑白皮、知母、瓜蔞仁、甘草組成，具有清肺化痰之功，主治痰熱證。田兆華[13]選取110 例支擴患者進行臨床觀察，對照組55 例采用常規西醫治療，觀察組在此基礎上加入加味清金化痰湯，治療2 周后，總療效和臨床癥狀均有明顯好轉。亦有研究證實，清金化痰湯加減聯合肺泡灌洗治療支擴合并肺部感染效果良好，可減輕炎癥反應，改善免疫功能，促進肺功能恢復[14]。

3.1.4 補中益氣湯

補中益氣湯出自金代李東垣《內外傷辨惑論》，該方由黃芪、白術、炙甘草、人參、當歸、橘皮、升麻、柴胡組成，具有補中益氣、升陽舉陷之功效。周建軍等[15]以補中益氣湯加減聯合西藥治療支擴患者25 例，痰熱重者，加蒲公英等，痰濕重者，加半夏等，兼咯血者，加三七等。3 個月為1 個療程，共治療1～2 個療程，結果證實補中益氣湯在緩解支擴的臨床癥狀、降低急性發作頻率及改善肺功能等方面均表現出良好的療效。亦有研究證實，補中益氣湯聯合傳統中醫針灸治療支擴穩定期療效顯著，可改善患者日常生活能力[16]。

3.1.5 麻杏石甘湯

麻杏石甘湯源于張仲景《傷寒論》，由麻黃、杏仁、石膏、炙甘草組成，具有辛涼疏表、平喘清熱之功。于國強[17]采用麻杏石甘湯聯合針灸治療急性期支擴患者53 例，研究表明麻杏石甘湯加味聯合針灸治療可以顯著改善患者肺功能，同時有利于提高臨床療效。亦有研究表明，麻杏石甘湯在改善咯血、咳嗽、濃痰等方面明顯優于對照組，肯定了中西醫聯合治療的有效性[18]。

3.1.6 小青龍湯

小青龍湯出自張仲景《傷寒論》，由麻黃、芍藥、細辛、干姜、桂枝、五味子、半夏、炙甘草組成。具有辛溫解表，溫肺化飲之功。國醫大師洪廣祥[19]提出臨床治療支擴當“治肺不遠溫”學術觀點，認為本病治療重在溫補,滌痰祛瘀重在溫化,尤其重視小青龍湯及麻黃附子細辛湯等經方的運用。熊同[20]通過數據挖掘分析醫案的方式總結了薛漢榮辨治支擴用藥規律，發現表寒里飲證乃支擴常見證型，辨證運用小青龍湯加減，可以提高臨床療效。

3.2 自擬方

苗青[21]認為支擴穩定期乃治療關鍵環節，氣火關系失調乃本病進展核心，以補中培元和清肺化痰為主，自擬補中柴前連梅湯（黨參、黃芪、柴胡等）治療支擴穩定期取得較好的療效。陸旭之[22]選取80 例肝火犯肺型支擴患者進行臨床觀察，對照組給予西醫常規處理，治療組加服自擬疏肝清肺湯（柴胡、梔子、黃芩等），治療14 d 后，治療組有效率明顯高于對照組。李亞清等[23]納入58 例痰熱壅肺型支擴咯血患者進行研究，兩組均采用垂體后葉素聯合抗感染治療，治療組加服自擬咯血方（水牛角、生地黃、藕節炭等），治療組總有效率高達94.7%。

3.3 中成藥

3.3.1 疏風解毒膠囊

疏風解毒膠囊來源于湘西民間老中醫向祖賢經驗方“祛毒散”，經湖南醫科大學改良而成，該方由虎杖、連翹、板藍根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草組成，具有解毒扶正之功[24]。余靜珠等[25]報道疏風散顆粒加桔芩湯聯合西藥治療可以使支擴患者圣喬治呼吸量表的得分顯著提高。胡靜菊等[26]報道，疏風解毒膠囊聯合抗生素可以有效降低血白細胞、C 反應蛋白水平，加快支擴患者的恢復，促進感染控制且無不良反應。

3.3.2 痰熱清注射液

痰熱清注射液由熊膽粉、山羊角、黃芩、金銀花、連翹組成，具有抗菌、抗炎、抗病毒之功用[27]。有研究報道，痰熱清注射液霧化吸入聯合靜脈滴注可明顯提高臨床療效, 改善炎癥指標，減少抗生素使用,且臨床不良反應少[28]。郭祥君等[29]報道痰熱清可以提高抗生素的抗菌效果，具有顯著的抗炎作用，改善支擴患者的肺功能，減輕炎癥反應，具有較高的安全性。安恩強[30]報道痰熱清注射液可以顯著改善支擴患者肺功能、促進局部病灶恢復及免疫應激。

3.3.3 云南白藥膠囊

云南白藥為國家保密配方，主要用于治療跌打損傷、出血、感染等病癥。劉書香[31]隨機選取90 例擴張性咯血患者，給予垂體后葉素基礎治療，加用云南白藥膠囊的治療組有效率為97.78%，明顯高于對照組。有研究報道云南白藥聯合注射用凝血酶可以明顯改善老年支擴患者的咯血癥狀，減少咯血量，縮短咯血時間，同時提高臨床治療效果[32]。

4 現代機制研究

4.1 參與感染

感染在支擴的發病機制中起關鍵作用。臨床反復抗感染治療易產生耐藥性，致病菌定植會引起支擴病情反復發作[33]。銅綠假單胞菌、流感嗜血桿菌是目前最常見的定植細菌，特別是綠膿桿菌，抗感染治療對于減少支擴急性加重有重要意義[34]。劉城鑫[35]通過中醫傳承輔助平臺探討中醫藥治療支氣管擴張的證治規律，發現黃芩是支擴最常用的中藥之一。黃芩中的主要成份黃芩苷、黃芩素等均能有效地抑制各種細菌，如銅綠假單胞菌，并可抑制真菌及螺旋體[36]。亦有研究報道，新魚腥草素鈉是魚腥草中的一種重要成分，它能抑制肺炎球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌等，具有廣泛抗感染作用[37]。

4.2 降低炎癥因子釋放

慢性炎癥在支氣管樹損傷中起著核心作用，以IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、TNF-α 等的釋放為主要表現，使炎癥細胞活化，氣管黏膜上皮細胞損傷，從而引起氣道擴張和破壞，導致病情進行性進展及惡化，這些炎癥因子可使嗜中性粒細胞活化，形成惡性循環[38]。陳吉[39]報道消癰方聯合西藥可以顯著降低患者血清中的TNF-α、IL-8、IL-6 及hs-CRP 的水平，在協同抑制炎癥反應、改善肺功能、降低不良反應方面均表現出了良好的效果。有研究證實，支擴養陰顆粒聯合阿奇霉素能夠降低支擴大鼠肺組織炎癥因子TNF-α、IL-1β 含量，同時能夠降低支擴大鼠肺組織膠原纖維面積[40]。

4.3 改善氣道基質破壞

支擴主要表現為氣道基質的損傷，基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）和基質金屬蛋白酶-1（TIMP-1）協同調控基質的降解和沉淀，對支擴的發生有一定的影響。甄利波等[41]以清肺化痰、解毒排膿為治則，組成自擬清金抗擴飲（鮮蘆根、薏苡仁、炒黃芩、肺形草等），通過建立支擴大鼠模型，觀察自擬清金抗擴飲對支擴模型大鼠肺組織MMP-9 及組織抑制物的作用機制，結果證實本方對支擴有明顯治療作用，其機制可能是通過促進TIMP-1 表達，抑制MMP-9 在肺組織中的表達，減輕肺組織的損傷，改善氣道重塑。有研究報道，清解補肺湯（黃芪、金蕎麥、敗醬草等）可改善支擴患者的肺功能，降低血清及BALF 中MMP-9、MIP-2 水平，升高TIMP-1 水平[42]。

4.4 介導氧化應激反應

氧化應激（OS）在慢性炎性肺部疾病如支擴、哮喘、慢性阻塞性肺病以及囊性纖維化的發病機制中也起著重要作用[43]。OS 驅動激活炎癥細胞釋放大量促炎細胞因子的信號，使炎癥過程永久化。研究表明，支擴患者血漿中某些活性氧（ROS）水平升高，OS 發生率增加可能與成人支擴典型慢性炎癥綜合征有關[44]。有學者報道，宣肺降濁清腸湯治療穩定期支擴患者具有良好療效，可通過下調ROS 值、上調超氧化物歧化酶（SOD）值緩解呼吸困難和降低咳痰量，其作用機制與介導氧化應激相關[45]。

4.5 調節機體免疫功能

4.5.1 調節免疫缺陷

免疫缺陷可促進支擴形成，亦為持續感染關鍵誘因。國內有學者對122 例支擴患者進行病因分析，免疫缺陷占病因相當數量的比重[46]。支擴常見特征為IgG 及IgA 顯著降低[47-48]。萬毅鋼等[49]研究發現，中藥復方可使支擴患者IgA改善,可能通過調整IgA 表達水平，促使巨噬細胞吞噬細菌，減輕炎癥反應。

4.5.2 調節Th1/Th2 比例平衡

支擴合并感染發生率較高,此類患者免疫調節指標常處于明顯異常狀態,因此在診治的過程中,應重視與免疫相關方面的調控[50]。臨床上與免疫調節均密切相關指標較多,而Th1/Th2 失衡作為其中具有代表性指標,與支擴感染因素關系密切。研究報道，Th1/Th2 失衡在氣道炎癥中發揮重要功用，Th1/Th2 失衡容易導致氣道慢性炎癥及慢性纖維增生性疾病發生[51]。有學者報道，清金化痰湯可能通過調節Th1/Th2失衡，來改善患者血清TGF-β、TNF-α 及hs-CRP 炎癥因子水平，提高臨床療效[52]。

4.5.3 調節Th17 與Treg 比例平衡

Th17 細 胞（Helper T cell, 輔 助T 細 胞）和Treg 細 胞（Regulatory T cell,調節T 細胞）是由幼稚CD4+T 淋巴細胞分化而來。Th17 細胞主要通過分泌炎性細胞因子如IL-17A、IL-21、IL-22 等介導自身免疫應答,在中性粒細胞介導的抗感染免疫反應起重要作用，Treg 細胞可通過分泌抗炎細胞因子如IL-10、TGF-β 等抑制自身免疫應[53-54]。研究發現，新魚腥草素鈉聯合西藥治療支擴合并感染效果顯著，改善臨床療效作用與調節Th17 與Treg 比例平衡密切相關[55]。

5 討論與展望

支擴乃常見呼吸系統疾病，病理機制復雜，涉及細菌感染、免疫失調、纖毛受損及氣道阻塞。近年來，現代中醫從清化痰熱、健脾益氣、化瘀通絡及養陰止血等闡述中醫治病機理及制定相應方藥，多能在一定階段內起到抗感染、抑制定值菌、緩解氣道阻塞及提高免疫的作用。可通過多組分、多靶點、多途徑的方式發揮積極作用，其采用辨證分型、周期療法、內外合治及協定處方等手段，在降低用藥副作用、減少發作頻次及整體調控等方面較西藥有一定的優勢和特色。

然而，同時也存在諸多問題有待解決：目前中醫證型認識各異，未形成統一的診療規范，缺乏系統的中醫證型調查研究。近年來，隨著生活節奏加快，煎煮湯藥及內外結合用藥常因為繁雜操作程序不被接受，越來越多中成藥被用來治療支擴，但多數中成藥缺乏病機針對性，缺少系統前瞻性文獻報道。對本病治療多為回顧性報道,樣本量少，且多為臨床觀察或個案總結，治療可重復性差。此外，中藥作用的“靶點”研究還不明確，缺乏充分的中醫基礎研究。總之，今后應吸取循證醫學的研究思維，使中醫研究更客觀化、標準化是我們進一步研究的方向。