EXCAP鍛煉在多發(fā)性骨髓瘤化療所致周圍神經(jīng)病變患者中的應(yīng)用研究

徐麗珍，孫彩虹，杜鋒蔚，羅皓蔚，施 慧，殷 鈺，黃麗華

浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院，浙江杭州 310003

多發(fā)性骨髓瘤是起源于漿細(xì)胞的惡性克隆性疾病，能破壞人體造血功能及骨骼、腎臟等系統(tǒng)，愈后不良，好發(fā)于老年人，發(fā)病率逐年增高，占所有惡性腫瘤的1%，占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%，居第二位[1]。以硼替佐米為基礎(chǔ)藥物的聯(lián)合化療可以顯著提高疾病緩解率并延長(zhǎng)患者生存期，但其最主要的不良反應(yīng)是引起周圍神經(jīng)病變[2]。研究[3-4]顯示，多發(fā)性骨髓瘤患者化療所致周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)發(fā)生率為50%～81%,癥狀復(fù)雜多樣，化療結(jié)束后癥狀可持續(xù)存在，影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重時(shí)會(huì)導(dǎo)致藥物使用劑量減小、延遲治療甚至停藥[5-7]。當(dāng)前干預(yù)CIPN的方法以營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)和止痛對(duì)癥處理為主，但效果局限[8-9]。研究[10]提出，癌癥患者運(yùn)動(dòng)(exercise for cancer patients，EXCAP)能有效減輕實(shí)體腫瘤患者化療所致的周圍神經(jīng)病變程度，是一種個(gè)性化、循序漸進(jìn)、無(wú)需監(jiān)督、低至中等強(qiáng)度的居家有氧聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)。本研究將EXCAP鍛煉引入多發(fā)性骨髓瘤化療所致周圍神經(jīng)病變患者的管理中，探討該運(yùn)動(dòng)方案對(duì)血液病患者的實(shí)踐效果，以期促進(jìn)患者康復(fù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

采用便利抽樣法，選取2021年1月至12月,在浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院血液科接受以硼替佐米為基礎(chǔ)藥物化療后出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變的多發(fā)性骨髓瘤患者86例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南2020》多發(fā)性骨髓瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，并且使用以硼替佐米為基礎(chǔ)藥物的化療方案至少2個(gè)周期；使用美國(guó)國(guó)立癌癥研究所研制的藥物毒性判定標(biāo)準(zhǔn)(National Cancer Institue-Common Toxicity Criteria，NCI-CTC)4.0版評(píng)定周圍神經(jīng)病變分級(jí)處于2～3級(jí)[12]；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)體能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)分0～1分；年齡18～70周歲，同時(shí)具備能準(zhǔn)確理解研究者相關(guān)問(wèn)題的能力；知情同意并自愿加入本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：具有明顯精神疾病患者；有嚴(yán)重心肺功能、肝功能不全者，接受血液透析者；有糖尿病病史、靜脈血栓、3個(gè)月內(nèi)骨折病史，嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、肢體功能活動(dòng)障礙的患者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：患者未完成EXCAP鍛煉方案的90%。本研究已通過(guò)所在醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)倫理審查，批件號(hào)：(2021)IIT快審第(110)號(hào)。以避免研究對(duì)象間相互影響，遵循同期對(duì)照原則，按患者收治不同病區(qū)進(jìn)行分組。

1.2 干預(yù)方法

1.2.1對(duì)照組

對(duì)患者實(shí)施多發(fā)性骨髓瘤化療常規(guī)護(hù)理。藥物使用：遵醫(yī)囑口服甲鈷胺片(每片0.5 mg)，每次1片，3次/d；硼替佐米采用皮下注射方式給藥。指導(dǎo)患者自我評(píng)估周圍神經(jīng)病變癥狀；給予患者日常生活指導(dǎo)、飲食指導(dǎo)、安全指導(dǎo)，加強(qiáng)心理護(hù)理等。

1.2.2試驗(yàn)組

在對(duì)照組的治療和護(hù)理基礎(chǔ)上借鑒EXCAP鍛煉方案[10]，根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤的疾病特點(diǎn)對(duì)訓(xùn)練方案進(jìn)行修訂并實(shí)施。

1.2.2.1 修訂EXCAP鍛煉方案

針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者易發(fā)生骨折的特點(diǎn)，討論分析EXCAP鍛煉處方運(yùn)動(dòng)機(jī)制。由于CIPN患者可出現(xiàn)下肢麻木無(wú)力，為保證運(yùn)動(dòng)安全，鍛煉方案中第一部分有氧運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目不考慮步幅、步速及行走距離，以步數(shù)作為鍛煉指標(biāo)。鍛煉方案的第二部分為使用漸進(jìn)式彈力帶抗阻訓(xùn)練，首先由康復(fù)醫(yī)學(xué)醫(yī)生正確演示每一個(gè)抗阻動(dòng)作，根據(jù)人體力學(xué)進(jìn)行分析，剔除了劃船運(yùn)動(dòng)、軀體側(cè)彎、深蹲、擴(kuò)胸這4個(gè)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤患者具有潛在骨折風(fēng)險(xiǎn)的動(dòng)作，初步保留了針對(duì)肱二頭肌、肱三頭肌、臀部肌群及下肢肌群所設(shè)定的6個(gè)動(dòng)作清單。運(yùn)動(dòng)頻率每周5次，持續(xù)6周作為一個(gè)療程。研究者對(duì)10例患者進(jìn)行預(yù)試驗(yàn)，6周后予以效果評(píng)估并根據(jù)患者反饋意見(jiàn)進(jìn)行第2輪鍛煉方案修訂。新修訂的EXCAP鍛煉方案中第一部分有氧運(yùn)動(dòng)仍為步行，鍛煉開(kāi)始前先測(cè)評(píng)患者步行基數(shù)，干預(yù)1周后鼓勵(lì)患者每周鍛煉日步數(shù)在上周平均數(shù)上遞增10%。第二部分抗阻訓(xùn)練中最終保留坐姿抬腿、坐姿踢腿、坐姿手臂抬舉、立位手臂抬舉4個(gè)動(dòng)作結(jié)合拉伸彈力帶，運(yùn)動(dòng)方式、方法、強(qiáng)度見(jiàn)表1。抗阻運(yùn)動(dòng)由康復(fù)醫(yī)學(xué)醫(yī)生正確演示并錄制視頻。

1.2.2.2 實(shí)施EXCAP鍛煉方案

發(fā)放運(yùn)動(dòng)工具包。每個(gè)工具包里含3根不同顏色的彈力帶(每根長(zhǎng)1.8 m、寬0.15 m，阻力程度以拉伸1倍長(zhǎng)度為參考，按照阻力從小到大排列依次有：紅色3.7磅、綠色4.6磅、藍(lán)色5.8磅)、1個(gè)計(jì)步器、1份運(yùn)動(dòng)注意事項(xiàng)宣教單、1份步行記錄清單、1個(gè)運(yùn)動(dòng)視頻掃描二維碼。研究者指導(dǎo)患者工具包內(nèi)物品使用方法。每周運(yùn)動(dòng)5 d，化療日及次日休息，連續(xù)6周為一個(gè)鍛煉療程。步行基數(shù)測(cè)量方法：干預(yù)正式實(shí)施前患者起床后腰間佩戴計(jì)步器，連續(xù)4 d記錄日常步數(shù)，再根據(jù)這4 d的平均步數(shù)作為第一周鍛煉日行走的基數(shù)；漸進(jìn)式抗阻力訓(xùn)練采取4個(gè)動(dòng)作，結(jié)合適合患者力量的彈力帶，一舉一回為一個(gè)完整動(dòng)作，拉伸過(guò)程中需保持肌肉緊張感3 s，然后放松3 s，單個(gè)動(dòng)作重復(fù)10～15次，每組動(dòng)作完成后間歇3 min，一次運(yùn)動(dòng)需20～40 min，患者也可根據(jù)自身體力在1 d內(nèi)分次完成。彈力帶阻力大小選擇以患者運(yùn)動(dòng)過(guò)程中稍微出汗或稍感吃力為宜。囑患者運(yùn)動(dòng)時(shí)著寬松衣物和防滑鞋，選擇安全的場(chǎng)所，避免人多、空氣差的環(huán)境，抗阻運(yùn)動(dòng)選擇在兩餐之間進(jìn)行，當(dāng)患者出現(xiàn)冒冷汗、頭暈、心慌、胸悶、疼痛等不適立即停止運(yùn)動(dòng)，在運(yùn)動(dòng)記錄清單上備注并及時(shí)聯(lián)系研究者。每周對(duì)患者進(jìn)行2次隨訪，1次為入院化療時(shí)，另1次微信或電話詢問(wèn)患者居家鍛煉情況，確保患者能適應(yīng)每周的運(yùn)動(dòng)任務(wù)。

1.3 研究工具

1.3.1一般資料調(diào)查表

通過(guò)查閱文獻(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)討論后設(shè)計(jì)一般資料調(diào)查表，內(nèi)容包括人口社會(huì)學(xué)資料(性別、年齡、職業(yè)狀況、受教育程度等)及疾病相關(guān)資料(化療方案、化療周期、周圍神經(jīng)病變持續(xù)時(shí)間等)。

1.3.2NCI-CTC 4.0版[13]

該量表常用于評(píng)估化療患者用藥安全性，從感覺(jué)神經(jīng)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變后的癥狀是否造成軀體功能障礙，對(duì)日常生活能力的影響兩個(gè)維度評(píng)估。每個(gè)維度從0級(jí)(正常)到5級(jí)(死亡)描述。周圍神經(jīng)病變程度評(píng)判，惡化：神經(jīng)毒性分級(jí)上升；無(wú)效：神經(jīng)毒性分級(jí)未改變；改善：麻木、疼痛、感覺(jué)異常等癥狀好轉(zhuǎn)，神經(jīng)毒性分級(jí)下降。

1.3.3疼痛數(shù)字評(píng)定量表(Numerical Rating Scale，NRS)

NRS為0～10分11個(gè)數(shù)字，0分為無(wú)痛、1～3分是輕度疼痛(能忍，不影響睡眠)、4～6分是中度疼痛(影響睡眠)、7～10分是重度疼痛。數(shù)字越大，則表示疼痛越明顯。

1.3.4癌癥治療相關(guān)神經(jīng)毒性功能評(píng)估量表(Functional Assessment of Cancer Therapy /Gynaecologic Oncology Group-Neurotoxicity Scale，F(xiàn)ACT/GOG-Ntx)[14]

該量表包括感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)、聽(tīng)覺(jué)、功能障礙4個(gè)維度(11個(gè)條目)，采用Likert 5級(jí)評(píng)分，從“沒(méi)有”到“非常嚴(yán)重”依次記為0～4分，總分為0～44分，得分越高表明CIPN癥狀越嚴(yán)重，對(duì)日常生活質(zhì)量的影響也越大，Cronbach’s α系數(shù)為0.82～0.89。

1.3.5匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)

該量表從主觀睡眠質(zhì)量、入睡時(shí)間、睡眠時(shí)間、睡眠效率、睡眠障礙、使用催眠藥物以及日間功能障礙7個(gè)維度評(píng)估成年人睡眠質(zhì)量。每個(gè)維度得分為0～3分，總分為0～21分，得分越高表示睡眠質(zhì)量越差。0～5分，睡眠質(zhì)量很好；6～10分，睡眠質(zhì)量還行；11～15分，睡眠質(zhì)量一般；16～21分，睡眠質(zhì)量很差。本研究以PSQI評(píng)分>7分為臨床界定患者存在睡眠障礙。劉賢臣等[15]進(jìn)行信效度檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，該量表的內(nèi)部一致性α系數(shù)為0.842。

表1 修訂后EXCAP鍛煉方案(第二部分：抗阻運(yùn)動(dòng))

1.4 資料收集方法與質(zhì)量控制措施

由進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)過(guò)的研究組內(nèi)專職調(diào)查者收集問(wèn)卷。其中一般資料調(diào)查量表干預(yù)前收集一次，其他測(cè)評(píng)工具分別在干預(yù)前和干預(yù)后6周共收集2次。調(diào)查人員對(duì)患者進(jìn)行一對(duì)一指導(dǎo)，完成量表填寫(xiě)時(shí)間約為20 min。除NCI-CTC 4.0版由經(jīng)管醫(yī)生評(píng)估外，其他調(diào)查表由患者填寫(xiě)，由于客觀原因無(wú)法親自填寫(xiě)的由調(diào)查者在無(wú)誘導(dǎo)情況下為患者閱讀并協(xié)助填寫(xiě)。量表回收時(shí)再次核對(duì)患者相關(guān)信息以確保無(wú)誤。研究者和調(diào)查者進(jìn)行雙人核對(duì)問(wèn)卷并分類登記。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料(性別、受教育程度、化療方案、CIPN病程等)采用例數(shù)(百分比)描述，組間比較采用x2檢驗(yàn)。計(jì)量資料(年齡,兩組患者之間以及干預(yù)前后的FACT/GOG-Ntx癥狀評(píng)分、NRS、PSQI等)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)(四分位間距)描述，對(duì)于正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；NCI-CTC 4.0版周圍神經(jīng)病變分級(jí)屬于非正態(tài)分布，采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

本研究共納入試驗(yàn)組和對(duì)照組各43例，兩組患者一般資料具有可比性，見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者干預(yù)前后NCI-CTC 4.0版周圍神經(jīng)病變程度比較

兩組患者干預(yù)前后周圍神經(jīng)病變程度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表2 兩組患者一般資料比較

表2(續(xù))

表3 兩組患者干預(yù)前后NCI-CTC 4.0版程度比較 例(%)

2.3 兩組患者干預(yù)后NRS評(píng)分比較

兩組患者干預(yù)前后神經(jīng)疼痛NRS評(píng)分及干預(yù)差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

表4 兩組干預(yù)前后NRS評(píng)分比較

2.4 兩組患者干預(yù)前后CIPN的癥狀比較

兩組患者干預(yù)前后FACT/GOG-Ntx總分、維度得分及干預(yù)差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表5。

2.5 兩組患者干預(yù)前后睡眠狀態(tài)比較

兩組患者干預(yù)前后PSQI總分、各維度得分及干預(yù)差值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表6。

表5 兩組患者干預(yù)前后FACT/GOG-Ntx得分比較

表6 兩組患者干預(yù)前后PSQI評(píng)分比較

表6(續(xù))

3 討論

3.1 EXCAP鍛煉能減輕多發(fā)性骨髓瘤CIPN癥狀程度

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)后試驗(yàn)組與對(duì)照組的FACT/GOG-Ntx總分分別為(5.090±3.450)分、(10.650±3.920)分，t=6.979，P<0.001，試驗(yàn)組NCI-CTC 4.0程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.001)，與黃孟秋[16]在婦科腫瘤CIPN患者中實(shí)施運(yùn)動(dòng)療法的結(jié)果一致。Kleckner等[10]對(duì)170例腫瘤化療患者行6周EXCAP鍛煉后,試驗(yàn)組四肢麻木刺痛癥狀及雙下肢無(wú)力程度比對(duì)照組下降，且老年男性患者的獲益感強(qiáng)于其他組別。Streckmann等[17]對(duì)30例CIPN患者實(shí)施6周，每周2次運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，發(fā)現(xiàn)手足麻木癥狀明顯緩解。研究[18-19]證明，運(yùn)動(dòng)療法可減輕化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變癥狀，降低CIPN的發(fā)生率。多發(fā)性骨髓瘤化療相關(guān)周圍神經(jīng)病變主要原因有：硼替佐米改變神經(jīng)元細(xì)胞代謝，造成線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷，抑制神經(jīng)生長(zhǎng)因子釋放；沙利度胺抑制毛細(xì)血管生成,導(dǎo)致神經(jīng)纖維缺血低氧[20]。EXCAP鍛煉能改善CIPN的可能機(jī)制：有氧運(yùn)動(dòng)加速血液循環(huán)，清除神經(jīng)毒性，促使神經(jīng)生長(zhǎng)因子釋放[21-22]；抗阻運(yùn)動(dòng)刺激毛細(xì)血管生成，增加末梢循環(huán)中血氧含量，促進(jìn)受損神經(jīng)纖維再生,提高正常神經(jīng)纖維的代償能力[23]。步行是最常見(jiàn)的有氧運(yùn)動(dòng)方式，安全簡(jiǎn)單、患者接受度高；使用彈力帶抗阻訓(xùn)練，攜帶方便,鍛煉場(chǎng)地不受限制。此外，本研究發(fā)現(xiàn)患者聽(tīng)力損害沒(méi)有改善，這與化療引起的耳毒性仍以藥物治療為主觀點(diǎn)一致。由于多發(fā)性骨髓瘤患者發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)較高，缺乏大樣本量的運(yùn)動(dòng)研究，在借鑒國(guó)內(nèi)外高質(zhì)量研究基礎(chǔ)上，要嚴(yán)格評(píng)估患者身體狀況。本研究中，患者未發(fā)生安全不良事件。

3.2 EXCAP鍛煉能降低多發(fā)性骨髓瘤患者的疼痛水平

本研究結(jié)果顯示，干預(yù)后試驗(yàn)組與對(duì)照組神經(jīng)疼痛NRS評(píng)分分別為(1.140±0.970)分、(2.210±0.910)分，t=5.275，P<0.001，與彭玉曉[24]對(duì)CIPN患者進(jìn)行運(yùn)動(dòng)研究后效果相似。CIPN患者會(huì)出現(xiàn)四肢肢端針刺樣、燒灼樣、蟻爬樣疼痛以及肌肉酸痛等不適[25]。Dhawan等[26]研究，對(duì)19例CIPN患者作為試驗(yàn)組在家中進(jìn)行中等水平力量和平衡運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，每周5 d，每天30 min，持續(xù)10周后評(píng)估周圍神經(jīng)疼痛水平，結(jié)果顯示鍛煉能減少化療引起的周圍神經(jīng)疼痛程度。 Kanzawa等[27]研究結(jié)果提示，有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)化療藥物引起的手指鎮(zhèn)痛效果明顯。運(yùn)動(dòng)可以減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，使機(jī)體通過(guò)中樞敏化過(guò)程，減少神經(jīng)源性疼痛因子的產(chǎn)生和對(duì)神經(jīng)根的刺激；血液循環(huán)改善后加速了對(duì)致痛化學(xué)介質(zhì)(組織胺類等)的稀釋和迅速排除，緩解或解除疼痛，刺激內(nèi)源性阿片類物質(zhì)及5-羥色胺產(chǎn)生，起到鎮(zhèn)痛作用[28-29]。另外，可能與運(yùn)動(dòng)鍛煉轉(zhuǎn)移了患者對(duì)疼痛的注意力，減輕其心理緊張、焦慮程度有關(guān)。

3.3 EXCAP鍛煉能提高多發(fā)性骨髓瘤CIPN患者的睡眠質(zhì)量

本研究結(jié)果顯示，試驗(yàn)組PSQI總分(8.280±2.530)分，明顯低于對(duì)照組總分(12.980±3.200)分，t=7.558，P<0.001，與張麗鳳等[30]在老年肺癌化療患者中實(shí)施有氧加抗阻運(yùn)動(dòng)后的研究結(jié)果相吻合。研究[31-32]指出，多發(fā)性骨髓瘤患者因疾病本身、醫(yī)療費(fèi)用、焦慮情緒等原因存在睡眠障礙。其他學(xué)者[33-34]也指出，麻木、疼痛等不適癥狀通常會(huì)在夜間加劇，引起睡眠困擾。有研究[35-36]顯示，有氧聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)有利于癌癥患者恢復(fù)睡眠，減輕疼痛，且血液病患者進(jìn)行中低水平運(yùn)動(dòng)后有利于睡眠障礙及癌性疲乏的恢復(fù)。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在干預(yù)前均存在較重的睡眠障礙，干預(yù)后試驗(yàn)組患者睡眠功能和整體生活質(zhì)量?jī)?yōu)于對(duì)照組。這表明EXCAP鍛煉能有效改善患者的睡眠狀況，其原因可能是適度的有氧聯(lián)合抗阻運(yùn)動(dòng)有效激發(fā)機(jī)體主動(dòng)睡眠機(jī)制正常化，提高荷爾蒙水平，增加夜間睡眠時(shí)間；促進(jìn)機(jī)體分泌內(nèi)源性大麻素和內(nèi)啡肽，緩解焦慮緊張狀況[37]。本次研究還發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過(guò)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后對(duì)催眠藥物的依賴程度并未明顯下降，這可能與多發(fā)性骨髓瘤化療方案需要間斷性使用激素，同時(shí)本研究中納入的對(duì)象口服催眠藥物目的以改善使用激素當(dāng)晚引起失眠為主，與長(zhǎng)期依賴催眠藥物患者較少有關(guān)。本研究中，試驗(yàn)組PSQI總分仍高于常模，后續(xù)研究中需通過(guò)延長(zhǎng)運(yùn)動(dòng)療程觀察效果。