2022.V4版美國國立綜合癌癥網絡乳腺癌臨床實踐指南：外科部分解讀

劉曉嶺 鄧愛詩 韋偉

美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network,NCCN) 指南是美國腫瘤領域臨床決策的標準,指南每年持續更新,以臨床研究數據為依據,是世界各國腫瘤科醫生重要參考內容。2022年6月21日，發表了《2022.V4版NCCN臨床實踐指南：乳腺癌》(以下簡稱指南)，指南刪除了乳腺小葉原位癌(lobular carcinoma in-situ， LCIS)相關內容，同時對外科手術及系統性治療方案，尤其是HER2陰性及HER2低表達的全身治療方案等內容進行了更新。本文主要針對外科領域診療內容進行總結。

一、LCIS

LCIS是一組發生于終末導管小葉單位的上皮增生性病變，病理學上分為經典型小葉原位癌(classic LCIS，CLCIS)、旺熾型小葉原位癌(florid LCIS，FLCIS)和多形性小葉原位癌(pleomorphic LCIS，PLCIS)[1]。因大多數情況下，LCIS的生長方式局限穩定在小葉范圍內[2]，其疾病性質的認定和治療處理原則目前尚存在爭議。

2017年發布的AJCC第8版乳腺癌臨床病理分期中刪除了LCIS的惡性腫瘤目錄[3]。NCCN指南推薦與第8版AJCC乳腺癌分期相統一，既往推薦針對空心針穿刺活檢(core needle biopsy，CNB)確診的LCIS病人推薦進行嚴密監測、外科手術切除或者藥物干預等，本次指南更新則刪除了LCIS相關內容，將LCIS納入良性疾病范疇。

但是我國發布的指南規范，如《抗癌協會乳腺癌診治指南與規范》(2022年精要版)并沒有刪除此內容，LCIS仍然做為乳腺惡性腫瘤的一個病理類型。此外，ESMO早期乳腺癌臨床實踐指南(2019版)中關于LCIS的內容指出，PLCIS的關注程度和臨床處理與高級別導管原位癌(high-grade ductal carcinoma in-situ,high-grade DCIS)類似[4]。因此,中國乳腺專科醫生在實踐操作中針對LCIS還是需要慎重，尤其是非CLCIS類型。

主要原因包括空心針穿刺確診的LCIS可能會低估伴有DCIS或浸潤性癌(invasive cancer)等更嚴重的病灶[2,5]。此外，PLCIS和FLCIS有一定概率升級為浸潤性癌[6]。因此，CNB診斷的LCIS，比較安全的做法是進行病灶的完整切除手術，以便病理確認是否伴發有更嚴重的疾病。本單位針對LCIS手術切除病灶的同時進行切緣的檢查，但在NCCN指南中指出，切緣見LCIS，可不繼續擴大切除。與國內臨床實踐存在有不一致之處。

二、乳房的手術

對于早期乳腺癌病人，保乳手術(breast conserving surgery，BCS)聯合術后輔助放療可以獲得與全乳房切除同樣的療效，同時提高病人生活質量。因此，在條件具備的情況下，應積極優先實施保乳手術[7]。

1.保乳手術：NCCN指南推薦保乳手術的禁忌證包括：(1)妊娠期乳腺癌妊娠期禁忌接受放療；(2)鉬靶X線檢查見廣泛彌漫的可疑惡性微鈣化；(3)病灶范圍分布較廣泛，局部切除后無法維持乳房美學外觀；(4)ATM基因突變同源或雙鏈失活。相對禁忌證包括既往接受過乳房或胸部放射治療，皮膚受累的活動性結締組織病，特別是硬皮病或狼瘡，持續的保乳手術病理陽性切緣，病人伴有確定的或可疑的乳腺癌遺傳易患體質，同側乳腺癌復發或對側擬行預防性切除以降低風險，確診的或可疑的Li-Fraumeni綜合征病人。

保乳手術術前檢查需綜合乳腺彩超、X線(MMG)和磁共振(MRI)檢查，綜合評估BCS的可行性和擬切除的范圍。MRI對浸潤性癌，尤其是在致密型乳腺中診斷敏感度較高，對于高級別DCIS檢查敏感度高達98%[8]，但是對于病灶范圍的判斷常常過于敏感[9-10]，影像可疑的范圍較實際病灶范圍有擴大，因此降低了保乳率[11-12]。MRI指引下的保乳手術是否可以更加精準地切除病灶，保留正常組織，各研究結論尚不統一：有研究顯示，MRI引導的保乳手術并沒有降低DCIS的再手術率[13-14]；也有研究顯示，MRI引導下的BCS可以降低再手術概率[15-16]。因此，指南并沒有將乳腺MRI檢查做為保乳手術常規的推薦。

保乳手術的切緣判定包括：(1)病理學切緣判定；(2)影像學切緣判定。其中病理學的切緣判定需要描述切除標本大體和鏡下的邊緣狀態，無論浸潤性癌或是原位癌均需要報告腫瘤距離不同方向的邊緣的距離，要報告近切緣或切緣上病灶的病理類型(浸潤性癌還是原位癌成分)；對于伴有微鈣化的DCIS，切除標本需要進行鉬靶X線攝片檢查，以保證鈣化病灶被完整切除。

NCCN指南中切緣陰性的標準參照2014SSO/ASTOROI/Ⅱ期浸潤性癌的切緣指南和2016SSO/ASTRO/ASCO原位癌的切緣指南[17-18]。對于浸潤性癌、浸潤性乳腺癌伴有DCIS或廣泛的DCIS，保乳切緣陰性被定義為“墨染組織上無腫瘤(no ink on tumor)”，并無切緣距離的要求。對于臨床評估存在較高風險的保乳病例，如年輕病人，術后鉬靶X線檢查發現殘留鈣化灶、病灶內存在廣泛的導管內成分(extensive intraductal component，EIC)、多個方向腫瘤近切緣等，此時即便“no ink on tumor”，也應該考慮補充擴大切除。指南針對術后切緣顯微鏡下可見微小的癌灶(非EIC)，可考慮術后放療時局部瘤床放療加量替代補充擴大切除以便降低降低同側乳房腫瘤復發(ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR)。但此類情況，國內專科醫生普遍的處理方法是首選局部擴大切除，以達到陰性切緣。對于DCIS、DCIS伴有微浸潤，切緣陰性的判定對DCIS與切緣的距離>2 mm。擴大的切緣并不能降低局部復發的風險[19]。NCCN指南針對切緣見CLCIS和不典型增生視同陰性切緣，不做進一步處理。

2.單側乳腺癌病人的對側乳房預防性切除手術：患有單側乳腺癌病人實施對側乳房預防性切除手術能否獲益，臨床資料數據有限，暫缺乏確切證據。有研究回顧了SEER數據庫中單側乳腺癌病人在手術同時進行了對側預防性乳房切除手術僅降低了早期(Ⅰ、Ⅱ期)、ER陰性的年輕病人(18～49歲)乳腺癌相關的死亡風險(HR，0.68，P=0.004)，對側預防性手術與否5年生存率并無差別(88.5% 和83.7%)[20]。不伴有BRCA突變的早期乳腺癌病人進行對側預防性切除手術，不論年齡、ER狀態或腫瘤的臨床病理分期，20年的生存獲益不足1%[21]，此外預防性的對側乳房切除手術并不能降低病人遠處轉移的風險[22]。因此，指南建議年齡≤35歲或絕經前、攜帶BRCA/2基因突變的病人進行風險評估和咨詢，經多學科會診(MDT)充分討論后，考慮是否實施以降低風險為目的的對側預防性乳房切除手術。

三、前哨淋巴結手術

腋窩淋巴結清掃術(axillary lymph node dissection，ALND)既往做為評估腋窩分級的標準術式，1、2水平切除至少10枚以上淋巴結進行病理學檢查[23]，可以較為全面評估乳腺癌區域淋巴結狀態。但是由于ALND伴有較高的上肢淋巴水腫風險等，cN0的早期乳腺癌或通過新輔助化療后降期為cN0的病人可以通過前哨淋巴結活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)免除ALND手術，提高病人的生活質量。

1.早期乳腺癌SLNB：早期乳腺癌病人當SLNB陰性時，免除ALND，其OS與DFS與實施ALND者沒有顯著差別，但可顯著降低ALND帶來的上肢淋巴水腫的發生概率，有更好的生活質量[24]。

IBCSG-21研究顯示，當SLNB見微轉移(轉移病灶長徑≤2 mm)時僅行SLNB與SLNB后ALND病人5年DFS(SLNB組76.8% vs SLNB+ALND組74.9%)無顯著差異，局部復發率均為1%左右，無論乳房進行的是保乳手術或全切手術(研究中有9%病人接受的乳房全切手術)[25]，但是上肢淋巴水腫發生率SLNB組僅為4%，SLNB+ALND組為13%。

ACOSOG Z0011研究顯示，對于腫瘤分期在cT1-2N0行保乳手術有術后全乳放療計劃的早期乳腺癌病人，當發現SLNB有1～2枚轉移，免除ALND與實施ALND，中位隨訪9.3年顯示，兩組在OS(SLNB∶ ALND為86.3%∶ 83.6%)和DFS(SLNB∶ ALND為80.2%∶ 78.2%)方面，差異無統計學意義[26]。在保乳+術后放療的基礎上單純SLNB并不劣效于ALND。全乳房切除行SLNB病人不屬于Z0011研究范疇。

AMAROS研究分析了當早期乳腺癌病人SLN轉移，進行ALND或腋窩放療(RT)對于腋窩局部治療的效果，結果顯示，10年腋窩復發率ALND組對比RT組為0.93%比1.82%(HR1.71)，10年DFS(ALND組對比RT組為75.0%比70.1%，HR1.19)和OS(ALND組對比RT組為84.6%比81.4%，HR1.17)并無差異，但是隨訪10年RT組發生上肢淋巴水腫的概率要顯著低于ALND組(ALND組對比RT組為24.5% 和11.9%)[27]。

2.新輔助化療后SLNB：針對新輔助化療前cN0病人，SLNB進行腋窩分期暫無太多爭議。化療前cN+化療后cN0的病人，SLNB取代ALND臨床數據證據尚不充分，大多數研究SLNB假陰性率在10%以上。因此，ALND仍為大多數指南推薦的標準方案[28-30]。亞組分析顯示，通過核素+色素雙示蹤法，切取3枚以上SLN，新輔助治療前標記夾標記轉移淋巴結并在手術中切除該淋巴結活檢可以將SLNB假陰性率降到10%以下[31]。靶向淋巴結切除術(targeted axillary dissection，TAD)即聯合切除新輔助治療前標記淋巴結和腋窩SLN，可以將假陰性率降低至2%[32]。

正在開展的Ⅲ期臨床研究NCT01901094是評估新輔助化療后腋窩SLN陽性病人接受ALND+不含腋窩區域的RT對比僅行SLNB聯合包含腋窩區域在內的RT。

基于以上臨床證據，指南推薦早期cN0病人或1～2枚腋窩淋巴結轉移滿足以下條件：cT1-2，未接受術前系統治療擬行保乳手術及術后輔助放療，均推薦SLNB，免除ALND。全乳房切除病人滿足以下條件：cT1-2N0，未接受術前全身治療，術后擬接受包含腋窩的放療，SLN微轉移或1～2枚陽性，可考慮腋窩放療取代ALND；以上任一條件不符合，則均應進行ALND。接受術前新輔助治療cN+病人，需在化療前標記夾標記陽性淋巴結，通過化療腋窩降期至cN0，通過核素+色素雙標法可行SLNB，切除SLN3枚以上，同時需切除標記淋巴結。當上述任一條件沒有達到時，指南推薦行ALND。

四、Ⅳ期乳腺癌的局部手術治療

Ⅳ期乳腺癌病人在全身系統性治療的基礎上，原發腫瘤的手術治療是否會獲益，尚無定論。一項前瞻性隨機對照研究顯示，當Ⅳ期乳腺癌病人經過系統性化療后局部接受原發灶切除手術及輔助放療后對比未接受局部治療組，總生存并無差異(OS19.2個月對比20.5個月，HR 1.04)[33]。但是另一項研究MF07-01研究初治Ⅳ病人隨機分為局部治療(原發灶手術+放療)+全身治療組(locoregional treatment， LRT)和僅接受全身治療組(systemic therapy，ST)，在隨訪10年后顯示LRT組生存率為19%，ST組為5%[34]；病人中位生存期分別為LRT組對比ST組為46個月vs 35個月[35]。

兩項隨機對照前瞻性研究的結論不一致，主要原因是在MF07-01研究中，接受手術治療的病人中三陰性乳腺癌以及內臟轉移的病人比率較低，而單純骨轉移病人比率較高[33]。亞組分析顯示局部治療獲益人群特點為HR陽性、HER2陰性、年齡<55歲且僅為骨轉移[33]。

指南專家組認為，Ⅳ期病人能否從局部手術和(或)放療獲益，還需要更多的臨床隨機對照研究。系統性的全身治療延長病人生存、改善生活質量仍是Ⅳ期病人治療的基本原則。

綜上所述，NCCN乳腺癌治療指南針對外科領域的手術治療方法及手術時機均做了詳細的闡述。與既往版本相比，刪除了LCIS相關內容，并結合各大臨床研究內容更新，針對保乳手術、單側乳腺癌對側預防性切除手術、SLNB手術以及Ⅳ期乳腺癌手術治療病人選擇及干預時機進行了內容的調整。指南為乳腺專科醫生臨床工作提供了重要的參考依據，中國醫生尚需結合我國國情、基于我國病人人群研究的循證醫學證據，結合國內相關診療規范和專家共識，開展臨床診療工作。