前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y與子癇前期關(guān)系及對胎盤早剝的預(yù)測價(jià)值研究

李文婷，趙 榮

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院產(chǎn)科,陜西 咸陽 712000;2.安康市婦幼保健院婦產(chǎn)科,陜西 安康 725000)

子癇前期是妊娠期高血壓疾病的一種類型，主要在妊娠20周后新發(fā)高血壓相關(guān)表現(xiàn)，可呈持續(xù)性發(fā)展，若未能及時(shí)予以有效控制，可嚴(yán)重影響母兒健康[1]。近年來，子癇前期在我國的發(fā)病率高達(dá)6%，其可顯著增大胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。由于子癇前期的病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚，臨床急需尋找與子癇前期嚴(yán)重程度密切相關(guān)的指標(biāo)，期望在預(yù)測胎盤早剝發(fā)生上取得進(jìn)展。研究[3]表明，內(nèi)皮功能障礙可能是導(dǎo)致子癇前期發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一。前列環(huán)素是一種具有強(qiáng)大血管舒張作用的血管因子，能夠維持血管舒張功能[4]。神經(jīng)肽Y是最新發(fā)現(xiàn)的新型心血管活性肽，具有促進(jìn)血管平滑肌增殖和增強(qiáng)心肌收縮力等生物學(xué)效應(yīng)[5]。由此推測，子癇前期孕婦血清前列環(huán)素水平降低和神經(jīng)肽Y水平升高，預(yù)示著機(jī)體存在內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致病情進(jìn)展，然而兩者血清水平是否與子癇前期嚴(yán)重程度有關(guān)，能否用于預(yù)測胎盤早剝，需要進(jìn)一步求證，且相關(guān)研究鮮有報(bào)道。對此，本研究旨在分析前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y與子癇前期的關(guān)系及對胎盤早剝的預(yù)測價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院于2019年10月至2021年10月接診的120例子癇前期孕婦作為觀察組，另選同期的120例正常妊娠孕婦作為對照組。觀察組年齡21～45歲，平均(28.92±5.13)歲；產(chǎn)次0～3次，平均(1.75±0.64)次；孕前體重指數(shù)20～28 kg/m2，平均(23.72±1.18)kg/m2；孕周26～34周，平均(31.25±1.56)周。對照組年齡20～44歲，平均(28.45±4.98)歲；產(chǎn)次0～3次，平均(1.81±0.73)次；孕前體重指數(shù)20～28 kg/m2，平均(22.98±1.20)kg/m2；孕周27～35周，平均(30.89±1.61)周。兩組年齡、產(chǎn)次、孕前體重指數(shù)、孕周比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～45歲；②單胎宮內(nèi)妊娠；③觀察組孕婦符合子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，對照組孕婦正常妊娠，血壓正常；④自愿參與研究，簽署知情同意書，配合治療、產(chǎn)檢和隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心腦血管疾病或重要臟器功能不全者；②存在妊娠期糖尿病、習(xí)慣性流產(chǎn)、前置胎盤等并發(fā)癥者；③長期服用免疫調(diào)節(jié)劑等可能調(diào)控血管炎性反應(yīng)的藥物者；④患有以尿蛋白為主要臨床表現(xiàn)的內(nèi)科疾病者。

1.2 研究方法 所有孕婦均留存24 h尿液，使用邁瑞B(yǎng)S-350S全自動(dòng)生化分析儀檢測1 ml尿液中白蛋白含量，計(jì)算獲取24 h尿蛋白定量。在入組24 h內(nèi)抽取清晨空腹肘靜脈血10 ml，其中5 ml血樣使用美國雅培CD-1200血液分析儀檢測血液黏度、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)。另外5 ml血樣放置于抗凝試管中，進(jìn)行離心處理，轉(zhuǎn)速為3500 r/min，持續(xù)離心10 min，分離并提取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測血清前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y水平，檢測儀器為美國伯騰800TS-酶標(biāo)儀，檢驗(yàn)試劑盒分別來源于上海瑞番生物科技有限公司、廈門康研生物技術(shù)有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行檢測操作。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組血清前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y、24 h尿蛋白定量、血液黏度、紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)，分析血清前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y在不同嚴(yán)重程度的子癇前期孕婦中差異性，其中輕度子癇前期：收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，24 h尿蛋白定量≥0.3 g；重度子癇前期：子癇前期伴有以下表現(xiàn)之一,收縮壓≥160 mmHg或舒張壓≥110 mmHg，血小板減少、肝功能損害、腎功能損害、肺水腫等[6]。以定期產(chǎn)檢及電話聯(lián)系的方式隨訪，觀察子癇前期孕婦的胎盤早剝發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 兩組血清前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y水平比較 觀察組血清前列環(huán)素水平低于對照組，神經(jīng)肽Y水平高于對照組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y水平比較

2.2 輕度子癇前期組與重度子癇前期組血清前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y水平比較 重度子癇前期組血清前列環(huán)素水平低于輕度子癇前期組，神經(jīng)肽Y水平高于輕度子癇前期組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表2。

表2 輕度子癇前期組與重度子癇前期組血清前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y水平比較

2.3 輕度子癇前期組與重度子癇前期組各項(xiàng)生化指標(biāo)比較 重度子癇前期組24 h尿蛋白定量、血液黏度、紅細(xì)胞壓積均大于輕度子癇前期組，血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)小于輕度子癇前期組，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，見表3。

表3 輕度子癇前期組與重度子癇前期組各項(xiàng)生化指標(biāo)比較

2.4 相關(guān)性分析 經(jīng)Pearson相關(guān)性分析，子癇前期孕婦24 h尿蛋白定量、血液黏度、紅細(xì)胞壓積與前列環(huán)素呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，與神經(jīng)肽Y呈正相關(guān)(均P<0.05)，血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)與前列環(huán)素呈正相關(guān)(均P<0.05)，與神經(jīng)肽Y呈負(fù)相關(guān)(均P<0.05)，見表4。

表4 前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y與各項(xiàng)生化指標(biāo)的相關(guān)性

2.5 前列環(huán)素聯(lián)合神經(jīng)肽Y預(yù)測胎盤早剝的ROC曲線分析 在120例子癇前期孕婦中，發(fā)生胎盤早剝13例，占10.83%；經(jīng)ROC曲線分析，血清前列環(huán)素聯(lián)合神經(jīng)肽Y預(yù)測子癇前期孕婦發(fā)生胎盤早剝的AUC為0.914(95%CI：0.000～1.000)，明顯大于單一指標(biāo)前列環(huán)素的0.690(95%CI：0.421～0.960)和神經(jīng)肽Y的0.767(95%CI：0.539～0.994)，經(jīng)De Long檢驗(yàn)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.581、2.324，P=0.000)，見圖1。

圖1 前列環(huán)素聯(lián)合神經(jīng)肽Y預(yù)測胎盤早剝的ROC曲線

3 討 論

子癇前期作為多系統(tǒng)進(jìn)展性疾病，若孕婦未及時(shí)得到有效控制，其罹患胎盤早剝的風(fēng)險(xiǎn)顯著增大。一直以來，臨床學(xué)者不斷致力于尋找能早期評估子癇前期嚴(yán)重程度并準(zhǔn)確預(yù)測胎盤早剝的指標(biāo)，用于指導(dǎo)子癇前期的防治。近年來，國內(nèi)外研究表明，孕婦妊娠期間機(jī)體子宮-胎盤血管結(jié)構(gòu)異常，炎癥免疫過度激活，引起血管炎性反應(yīng)，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，可能是子癇前期發(fā)生、發(fā)展的重要機(jī)制之一[7-8]。前列環(huán)素是一種舒張血管平滑肌，防止血管痙攣，擴(kuò)張血管的血壓調(diào)節(jié)因子，能夠持久松弛子宮動(dòng)脈[9]。神經(jīng)肽Y是一種可調(diào)控血壓的生物活性肽，可強(qiáng)化血管平滑肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致血管收縮[10]。由此推測，前列環(huán)素與神經(jīng)肽Y的動(dòng)態(tài)平衡被打破，預(yù)示著機(jī)體存在血管內(nèi)皮功能障礙，可能是子癇前期孕婦病情演變的重要機(jī)制。從本研究表1結(jié)果可知，觀察組血清前列環(huán)素水平低于對照組，神經(jīng)肽Y水平高于對照組，與Curtin等[11]的研究結(jié)果相符，提示孕婦血清前列環(huán)素表達(dá)下調(diào)和神經(jīng)肽Y表達(dá)上調(diào)可能介導(dǎo)子癇前期的發(fā)病機(jī)制。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因，考慮在于子癇前期的發(fā)生、發(fā)展依賴血管內(nèi)皮功能障礙引起的血管痙攣，而神經(jīng)肽Y可通過參與血管氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌前列環(huán)素，增加血管緊張性，引起機(jī)體全身小動(dòng)脈痙攣，最終導(dǎo)致子癇前期發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增大。

在子癇前期的發(fā)生、發(fā)展過程中，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，導(dǎo)致擴(kuò)張血管物質(zhì)分泌減少，收縮血管物質(zhì)分泌增加，促進(jìn)血管痙攣，可能是推動(dòng)病情惡化的始動(dòng)機(jī)制[12]。Makieieva等[13]研究顯示，前列環(huán)素與神經(jīng)肽Y的比例失衡且神經(jīng)肽Y占優(yōu)勢可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能損傷及滋養(yǎng)細(xì)胞侵入障礙，促進(jìn)血管痙攣。也有研究指出，神經(jīng)肽Y過多表達(dá)，可拮抗前列環(huán)素合成和分泌，損傷滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤螺旋動(dòng)脈的能力，參與子癇前期的病情進(jìn)展[14]。本研究結(jié)果顯示，重度子癇前期組血清前列環(huán)素水平低于輕度子癇前期組，神經(jīng)肽Y水平高于輕度子癇前期組，推測這種表達(dá)的升高可能是血管氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)所誘導(dǎo)，前列環(huán)素表達(dá)下調(diào)和神經(jīng)肽Y表達(dá)上調(diào)可能造成炎癥免疫過度激活或血管內(nèi)皮功能障礙。國外最新研究表明，子癇前期孕婦血清前列環(huán)素水平降低和神經(jīng)肽Y水平升高，可造成血管阻力增大，胎盤血液灌注量減少，從而引發(fā)子癇前期的一系列癥狀加重[10]，亦與本研究結(jié)果相契合。此外，本研究使用Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示：子癇前期孕婦24 h尿蛋白定量、血液黏度、紅細(xì)胞壓積與前列環(huán)素呈負(fù)相關(guān)，與神經(jīng)肽Y呈正相關(guān)，血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)與前列環(huán)素呈正相關(guān)，與神經(jīng)肽Y呈負(fù)相關(guān)，進(jìn)一步提示了子癇前期孕婦血清前列環(huán)素、神經(jīng)肽Y水平很可能與其病情演變有關(guān)，究其原因，考慮在于血清前列環(huán)素水平降低和神經(jīng)肽Y水平升高，可增強(qiáng)血管收縮，升高血壓。

在本研究的120例子癇前期孕婦中，胎盤早剝發(fā)生率為10.83%，與既往研究結(jié)果相符[15]。王娜娜等[16]研究表明，子癇前期是孕婦發(fā)生胎盤早剝的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，與子癇前期孕婦子宮小動(dòng)脈痙攣，促進(jìn)胎盤與子宮壁分離有關(guān)。也有研究顯示，子癇前期孕婦胎盤血液在子宮與胎盤之間形成血腫，是導(dǎo)致胎盤早剝發(fā)生的直接原因[17-20]。鑒于子癇前期孕婦血清前列環(huán)素水平降低和神經(jīng)肽Y水平升高可損傷血管內(nèi)皮功能，增大血管阻力，加重血液高凝狀態(tài)，引起子宮小動(dòng)脈痙攣或硬化。由此預(yù)見，前列環(huán)素和神經(jīng)肽Y可能通過多個(gè)分子途徑和信號通路介導(dǎo)子癇前期的病情進(jìn)展，增大胎盤早剝發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對此，本研究使用ROC曲線分析，結(jié)果顯示血清前列環(huán)素聯(lián)合神經(jīng)肽Y預(yù)測子癇前期孕婦發(fā)生胎盤早剝的AUC為0.914，提示兩者聯(lián)合預(yù)測胎盤早剝的效能較好。出現(xiàn)上述結(jié)果的原因，考慮如下：①前列環(huán)素表達(dá)下調(diào)可強(qiáng)化胎盤床處螺旋動(dòng)脈收縮，使滋養(yǎng)細(xì)胞與螺旋動(dòng)脈形成屏障而導(dǎo)致胎盤早剝發(fā)生；②神經(jīng)肽Y表達(dá)上調(diào)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，激活凝血系統(tǒng)，形成胎盤后血腫，為胎盤早剝發(fā)生創(chuàng)造有利條件。因此，或可通過檢測子癇前期孕婦血清前列環(huán)素和神經(jīng)肽Y水平，評估胎盤早剝發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，為治療方案的制定提供重要依據(jù)?；诒狙芯拷Y(jié)果，可認(rèn)為前列環(huán)素增強(qiáng)劑及神經(jīng)肽Y的拮抗劑對子癇前期具有潛在的治療價(jià)值，為尋找此病的治療藥物提供了新方向。

綜上所述，子癇前期孕婦血清前列環(huán)素表達(dá)下調(diào)，神經(jīng)肽Y表達(dá)上調(diào)，可能參與病情進(jìn)展，兩者聯(lián)合預(yù)測胎盤早剝的效能較好，值得臨床予以重視應(yīng)用。當(dāng)然，本研究的局限性在于樣本量不多，缺乏長期隨訪數(shù)據(jù)，未分析前列環(huán)素和神經(jīng)肽Y與子癇前期遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系，對于血清前列環(huán)素和神經(jīng)肽Y水平的變化與子癇前期發(fā)生、發(fā)展是否存在因果關(guān)系以及能否通過外源性增強(qiáng)前列環(huán)素作用和減弱神經(jīng)肽Y的作用來控制病情，需要大規(guī)模前瞻性對照研究予以進(jìn)一步證實(shí)。