血清缺氧誘導(dǎo)因子-1α、前列腺素E2水平與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血關(guān)系及對(duì)腦血管痙攣的預(yù)測價(jià)值

李澤新，張貝貝

(1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科,陜西 延安 716000;2.延安市中醫(yī)醫(yī)院檢驗(yàn)科,陜西 延安 716000)

顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是一種發(fā)生在顱內(nèi)動(dòng)脈管壁上的異常膨出，也是造成蛛網(wǎng)膜下腔出血的主要病因[1-2]。數(shù)據(jù)顯示，在腦血管意外疾病中顱內(nèi)動(dòng)脈瘤僅次于腦血栓和高血壓腦出血，位居第三位，可發(fā)于任何年齡段，其發(fā)病率約為3%～6%[3]。顱內(nèi)動(dòng)脈瘤引發(fā)的蛛網(wǎng)膜下腔出血是該癥最大的危害，其致死致殘率超過65%，約12%的患者死于入院前，40%死于院內(nèi)，僅有25%可恢復(fù)到較健康的狀態(tài)，但多數(shù)仍需被長期照顧[4-5]。動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血較為常見的并發(fā)癥包括腦血管痙攣、腦積水、再出血等，少數(shù)患者還可能出現(xiàn)癲癇、上消化道應(yīng)激出血、肺水腫等，其中腦血管痙攣是較為常見且嚴(yán)重的并發(fā)癥，其發(fā)生率約為30%～70%[6-7]。腦血管痙攣一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)之一，腦血管痙攣會(huì)使患者顱內(nèi)壓升高，存在誘發(fā)神經(jīng)功能缺損以及遲發(fā)型腦缺血的風(fēng)險(xiǎn)，其引發(fā)的腦缺血和腦梗死是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者致死及致殘的主要原因，因而對(duì)腦血管痙攣的評(píng)估預(yù)測是改善此類患者預(yù)后的重要參考[8-9]。缺氧誘導(dǎo)因子-1α(Hypoxia-inducible factor-1α,HIF-1α)是一種具有生物活性的轉(zhuǎn)錄因子，廣泛參與介導(dǎo)人體對(duì)缺氧環(huán)境的應(yīng)答，具有調(diào)節(jié)低氧環(huán)境穩(wěn)態(tài)、提高機(jī)體缺氧適應(yīng)能力的作用[10]。近些年的研究證實(shí)HIF-1α與腦缺血進(jìn)程密切相關(guān)[11]。前列腺素E2(Prostaglandin E2,PGE2)屬天然前列腺素，能夠通過影響前列腺素E2受體1亞型(EP1)、前列腺素E2受體2亞型(EP2)等受體廣泛參與機(jī)體及細(xì)胞代謝過程[12]。近些年的研究也發(fā)現(xiàn)PEG2水平與機(jī)體免疫進(jìn)程有一定聯(lián)系[13]。本研究擬通過設(shè)立對(duì)照分組的方式，探究血清HIF-1α、PGE2水平與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血的關(guān)系，并就上述因子對(duì)腦血管痙攣的預(yù)測價(jià)值進(jìn)行分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2019年4月至2021年7月于我院接受治療的90例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者為研究組，另選同期100例體檢健康者為對(duì)照組。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：入組對(duì)象均符合動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血診斷標(biāo)準(zhǔn)，且出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀；病例資料齊全；年齡≥18周歲；發(fā)病后24 h內(nèi)入院治療。對(duì)照組納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)檢查心肝腎等重要臟器功能均正常，精神正常，依從性好，能積極配合醫(yī)師參與研究，臨床資料完整。兩組均排除：并發(fā)精神疾患者；先天性腦功能障礙者；非動(dòng)脈瘤破裂所致的蛛網(wǎng)膜下腔出血患者；入院7 d內(nèi)死亡者；伴發(fā)嚴(yán)重肝腎功能障礙者；伴發(fā)顱內(nèi)感染或血液系統(tǒng)疾者；不配合研究者。

1.2 檢測方法 觀察組患者于入院當(dāng)天、術(shù)后3 d采集空腹靜脈血4 ml，對(duì)照組于體檢當(dāng)天采集空腹靜脈血4 ml，離心取上清，存儲(chǔ)于-80 ℃冰箱備用。血清HIF-1α、PGE2水平均使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(試劑盒購自上海江萊生物科技有限公司，批號(hào)X-EL-H1277c)，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)測標(biāo)準(zhǔn) ①比較兩組血清HIF-1α、PGE2水平差異；②血清HIF-1α、PGE2水平與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者病理特征的關(guān)系，分析研究組患者的Hunt-Hess分級(jí)、Fisher分級(jí)、高血壓、糖尿病、吸煙情況；③經(jīng)數(shù)字減影血管造影或經(jīng)顱多普勒血流分析發(fā)現(xiàn)腦血管痙攣患者30例，無腦血管痙攣患者60例，對(duì)比腦血管痙攣組與無腦血管痙攣組患者血清HIF-1α、PGE2水平；④分析血清HIF-1α、PGE2水平對(duì)腦血管痙攣預(yù)測價(jià)值，采用受試者工作特征(ROC)曲線分析術(shù)后3 d患者血清HIF-1α、PGE2、HIF-1α+PGE2水平對(duì)腦血管痙攣的預(yù)測價(jià)值。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、合并癥等一般資料比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 兩組血清HIF-1α、PGE2水平比較 研究組患者血清HIF-1α、PGE2水平均高于對(duì)照組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組血清HIF-1α、PGE2水平比較

2.3 研究組血清HIF-1α、PGE2水平與病理特征的關(guān)系 研究組血清HIF-1α、PGE2水平與患者的Hunt-Hess分級(jí)、Fisher分級(jí)有關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 研究組血清HIF-1α、PGE2水平與病理特征的關(guān)系

2.4 腦血管痙攣組與無腦血管痙攣組患者血清HIF-1α、PGE2水平比較 腦血管痙攣組患者血清HIF-1α、PGE2水平高于無腦血管痙攣組患者(P<0.05)，見表4。

表4 腦血管痙攣組與無腦血管痙攣組患者血清HIF-1α、PGE2水平比較

2.5 血清HIF-1α、PGE2水平對(duì)腦血管痙攣預(yù)測價(jià)值 通過繪制ROC曲線，計(jì)算血清HIF-1α、PGE2水平及聯(lián)合檢測對(duì)腦血管痙攣的AUC分別為0.749、0.811，聯(lián)合檢測的AUC為0.854，見表5(圖1)。

表5 血清HIF-1α、PGE2水平對(duì)腦血管痙攣預(yù)測價(jià)值

圖1 血清HIF-1α、PGE2水平對(duì)腦血管痙攣預(yù)測的ROC曲線

3 討 論

目前顱內(nèi)動(dòng)脈瘤是引起人類致死致殘的常見腦血管疾病，其與再出血、腦血管痙攣、腦積水等密切相關(guān)[14]。蛛網(wǎng)膜下腔出血是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤常見的并發(fā)癥之一，一般是因顱底動(dòng)脈瘤或腦動(dòng)脈瘤畸形破裂，血液直接流入蛛網(wǎng)膜下腔所致，該癥的致死率較高，幾乎有1/3的存活者生活無法自理[15]。腦血管痙攣是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后發(fā)生的，典型表現(xiàn)是顱內(nèi)壓升高和意識(shí)障礙加重，該疾病患者多會(huì)經(jīng)歷早期昏迷-清醒-再次昏迷的過程，該過程中患者還可能會(huì)伴有不同程度的局灶性體征出現(xiàn)，如偏癱、偏身感覺障礙、失語等[16-17]。近些年隨著影像學(xué)的發(fā)展，人們逐漸發(fā)現(xiàn)腦血管痙攣可能是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血最為嚴(yán)重的并發(fā)癥，因其可引起嚴(yán)重的局部腦組織缺血或遲發(fā)性缺血性腦損傷，甚至誘發(fā)腦梗死，這也是該癥致死和致殘的主要原因，因而對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血開展腦血管痙攣預(yù)測對(duì)改善其預(yù)后具有重要意義。

本研究通過設(shè)立對(duì)照分組的方式，就血清HIF-1α、PGE2水平在動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者中的表達(dá)意義進(jìn)行了初步分析，結(jié)果顯示，相較于健康對(duì)照組，動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者血清HIF-1α、PGE2水平均出現(xiàn)顯著升高，且經(jīng)過進(jìn)一步將研究組患者按照病理特征進(jìn)行二次分組后顯示，研究組患者血清HIF-1α、PGE2水平同其臨床特征之間關(guān)系較為密切。一項(xiàng)[18]針對(duì)甲狀腺素對(duì)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠腦HIF-1α表達(dá)的影響研究結(jié)果指出，出現(xiàn)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血大鼠血清HIF-1α蛋白水平較假手術(shù)組明顯升高，同時(shí)大鼠神經(jīng)行為學(xué)評(píng)分也發(fā)生較大變化，該學(xué)者認(rèn)為甲狀腺素能夠通過上調(diào)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后大鼠腦組織HIF-1α蛋白表達(dá)水平，進(jìn)而激活三磷酸肌醇激酶/蛋白激酶B信號(hào)通路，進(jìn)而達(dá)到降低腦細(xì)胞凋亡率，改善大鼠行為學(xué)的效果。還有一項(xiàng)[19]針對(duì)51例腦出血和40例健康人群的對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，腦出血患者的HIF-1α水平會(huì)明顯高于對(duì)照組，且Pearson相關(guān)性分析顯示血清HIF-1α水平與患者的改良Rankin量表評(píng)分呈正相關(guān)，提示可以考慮將HIF-1α應(yīng)用于腦出血患者預(yù)后評(píng)估中。這些都與本研究結(jié)果類似，分析認(rèn)為，HIF-1α是機(jī)體缺氧時(shí)核轉(zhuǎn)錄因子的一種，廣泛參與了血管生成、細(xì)胞能量代謝等多個(gè)生理、病理過程，而PGE2屬于前列腺素的一種，該物質(zhì)廣泛存在于哺乳動(dòng)物中，在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用，本研究的結(jié)果證實(shí)了HIF-1α與PGE2參與了動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血進(jìn)程，同時(shí)與患者病理狀態(tài)相關(guān)。

為進(jìn)一步論證HIF-1α與PGE2在預(yù)測動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣中的應(yīng)用價(jià)值，將研究組患者按照預(yù)后情況區(qū)分為腦血管痙攣組與無腦血管痙攣組，并通過繪制ROC曲線的方式計(jì)算HIF-1α、PGE2對(duì)腦血管痙攣的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果顯示上述因子均具有較高的AUC，且聯(lián)合檢測預(yù)測效能更高。徐建盟等[10]通過設(shè)立對(duì)照分組的方式發(fā)現(xiàn)，將動(dòng)脈瘤破裂引發(fā)蛛網(wǎng)膜下腔出血患者按照是否出現(xiàn)腦血管痙攣分組后，計(jì)算HIF-1α對(duì)腦血管痙攣的診斷AUC為0.850，該學(xué)者認(rèn)為可以將HIF-1α應(yīng)用于腦血管痙攣的預(yù)測中。周敬斌等[20]則通過研究發(fā)現(xiàn)，使用桂哌齊特聯(lián)合法舒地爾治療腦動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后腦血管痙攣，患者的前列腺素水平在治療前后會(huì)發(fā)生明顯變化，該學(xué)者并未對(duì)這一現(xiàn)象做出具體解釋，而本文中PGE2對(duì)腦血管痙攣預(yù)測AUC為0.749，提示可以將PGE2也應(yīng)用于腦血管痙攣的預(yù)測中。

綜上所述，動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的血清HIF-1α、PGE2水平均升高，且能夠有效預(yù)測腦血管痙攣的發(fā)生。