中藥外治法治療頭皮型銀屑病的Meta分析*

王 茜，孫雪淞，張麗宏，徐 瑤，王一可

(黑龍江中醫藥大學，黑龍江 哈爾濱 150006)

銀屑病又名“白疕”，俗稱“牛皮癬”，是一種皮損以薄膜現象、上覆鱗屑伴點狀出血，或有不同程度的瘙癢為特征的慢性炎癥性皮膚病。《外科大成》提出：“白疕膚如疹疥，色白而癢，搔起白疕，俗呼蛇風”。皮損可遍及全身各部位，50%～80%的銀屑病患者有頭皮受累，稱為頭皮型銀屑病[1]。作為一種損容性的疾病，其病程遷延反復發作給人們生活工作帶來不便的同時心理造成巨大負擔。目前西醫治療頭皮銀屑病可用糖皮質激素、維生素D3衍生物外用，雖能短期獲得療效，但長期使用副作用大，對頭皮毛囊造成一定的刺激，且患者頭皮的皮脂腺分泌活躍、上覆鱗屑以及頭發阻擋，難以充分發揮療效[2]。中醫藥治療頭皮銀屑病可實現個體化治療，其中中藥外用治法通過煎劑外洗、溻漬等治療頭皮銀屑病有療效顯著，有使用毒副作用少、復發率低等優點。中藥外洗用法可發揮熱療作用擴張毛細血管，促進屏障修復，軟化鱗屑，提高水合作用從而促進藥物吸收，直接作用于皮損以發散外邪、化瘀解毒、通經絡。目前沒有關于中藥外治法治療頭皮型銀屑病的Meta分析報道，本次研究對納入的已公開發表的中藥外治法治療頭皮型銀屑病臨床隨機對照試驗(RCT)的Meta分析，比較中藥外用治療的臨床療效從而做出系統性評價，為臨床治療頭皮型銀屑病提供相關理論及科學依據。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標準

1.1.1 研究類型 中藥外用治療頭皮銀屑病患者的隨機對照試驗(randomized controlled trials，RCTs)，隨機方法不限。

1.1.2 研究對象 明確診斷為銀屑病以頭皮受累為主的患者。

1.1.3 干預措施 治療組給予中藥外用(如外洗、熏蒸、溻漬等)或納入聯合其他常規基礎治療；對照組選擇給予空白、安慰劑、市面公認療效確切的中藥、西藥或聯合其它特色治療；

1.1.4 結局指標 主要評價指標為總有效率。其它結局指標為銀屑病嚴重程度評分(PASI或S-mPASI評分)、不良反應、皮膚病生活質量指標調查表(DLQI)評分。

1.1.5 排除標準 (1)研究對象為非頭皮銀屑病患者的文獻。(2)非隨機對照試驗。(3)干預措施不單一、結局指標不一致、研究質量偏低的文獻。(4)重復發表和檢出、試驗數據不全的文獻(如有重復發表文獻，則保留數據最全文獻)。(5)醫學綜述、個案報道、會議摘要、基礎實驗研究等的文獻。

1.2 檢索方法 計算機檢索the cochrane library、web of science、embase、pubMed、中國學術期刊全文數據庫(CNKI)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、萬方數據庫(Wangfang Data)、維普數據庫(VIP)數據庫，同時互聯網檢索在研試驗，與主要作者聯系獲取原始資料，并進行必要的手工檢索作為補充；語種限中、英文。采用關鍵詞結合自由詞進行檢索，中文檢索方詞為：“頭皮銀屑病”或“頭皮部銀屑病”并含“中醫”或“中藥”并含“隨機對照”或“隨機”或“RCT”，采用主題詞與自由詞相結合的方式檢索。英文檢索詞“traditional chinese medicine or chinese herb or chinese medicine AND scalp psoriasis”進行初步檢索，后對納入文獻的參考文獻等進行二次檢索，由兩人獨立進行文章的檢索和納入，有異議請第三人進行判斷。檢索時間為各個數據庫建庫截至2022年3月。

1.3 文獻篩選與資料提取 由兩名評價員獨立互不干擾地根據上述檢索方法檢索后，對文獻進行篩選。閱讀題目及摘要初步排除明顯不相關的文獻，然后進行全文獲取閱讀，依據納入及排除標準確定最終納入的文獻，在Excel表格里提取篩選出文獻的第一作者、發表年份、樣本量、性別、年齡、干預措施、療程及結局指標。

1.4 質量評價 采用Revman5.3軟件中偏倚風險評估工具對納入文獻進行質量評價。具體評價內容包括：(1)隨機序列生成。(2)分配隱藏。(3)患者和工作人員盲法。(4)結局評價者盲法。(5)結局數據完整性。(6)選擇性報告結局。(7)其他偏倚。對每項內容進行評估判斷為Low risk低風險、High risk高風險、Unclear risk未知風險，并繪制Cochrane風險偏倚評估圖。如在文獻篩選、質量評價、數據提取過程中如產生爭議，由第3人參與討論并最終達成一致。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.3 軟件進行Meta分析。連續性采用標準均數差(MD)進行分析，二分類變量采用危險度比(RR)進行分析。再進行異質性檢驗，以P<0.1為檢驗水準，認為差異有統計學意義，納入文獻當I2≥50%時認為有統計學異質性，采用隨機效應模型(RE)，對其進行敏感性分析，推斷異質性來源。當I2<50%，表示研究間異質性較小，采用固定效應模型(FE)。對于數據來源不明確無法判斷異質性來源的使用描述性分析。最后使用漏斗圖分析發表偏倚。

2 結果

2.1 納入研究文獻的基本情況 初步檢索共得385篇文獻，導入Note Express 3.2.0軟件去重后得到201篇文獻，閱讀標題摘要后得到142篇文獻，剔除試驗數據不全、無法查找全文文獻25篇，最終納入17篇文獻，且全為中文。篩選流程圖見圖1。納入基本特征見表1。

圖1 文獻檢索及篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征表

2.2 納入研究質量評價 共納入17篇隨機對照試驗，共1206名患者。(1)隨機序列的產生：5篇文獻[3，11-14，18]提及隨機數字表法，1篇[5]Excel隨機表格法，1篇[16]數字抽簽法，均評為Low risk。其余文獻未描述隨機方法，評為Unclear risk。(2)分配隱藏：僅1篇[3]文獻進行了信封隱藏，評為Low risk。其余未提及評為Unclear risk。(3)受試者和結局評估者設盲：所有文獻均未提及對受試者和評估者施盲，但考慮到未使用安慰劑且中、西藥劑型間的差異，認為受試者設盲的可能性不大，故均評價為High risk，結局測量設盲評為Unclear risk。(4)結局資料完整性：2篇文獻[16，18]未說明脫落原因，評為High risk；1篇文獻[17]報告對照組5 例患者，治療組3 例患者脫落，雖然說明原因但樣本量失訪樣本量較大，評為High risk。1篇文獻[3]治療組有1例因中途外用激素類藥物而脫落，對照組有2例因外用自覺頭皮灼熱刺癢而脫落，報告了脫落原因，例數較少不影響效應值，評為Low risk；1篇[8]結局指標PASI評分報道不完整，評為High risk；其余研究數據完整，均評為Low risk。(5)其他偏倚來源：1篇文獻[3]報道未做安全性評價，缺乏隨訪工作等，1篇文獻[6]報道未對患者中醫證候進行量化評分，評為High risk，其余15篇文獻均未描述其他偏倚可能，評價為Unclear risk。

圖2 納入研究的質量評價

2.3 Mate分析結果

2.3.1 總有效率 共16項研究[3-16，18，19]報道了總有效率，共1102例患者。3篇研究總有效率=(痊愈例數+顯效例數+好轉例數)/總例數，其余研究總有效率=(痊愈例數+顯效例數)/總例數，為方便統計，統一為后式。數據分析顯示各研究異質性較高(P=0.004，I2=55%)，采用隨機效應模型分析，表明治療組臨床療效優于對照組，差異有統計學意義[RR=1.31，95%CI(1.7～1.47)，P<0.00001]。對各研究進行逐一剔除進行敏感性分析后，發現排除沈鳳后剩余組間異質性非常小(P=0.33，I2=11%)，該研究是導致異質性的來源，此研究顯示對照組哈西奈德組有效率高于治療組復方黃柏液，但其差異無統計學意義(χ2=0.95，P>0.05)，療效相當，治療組無不良反應。見圖3。

圖3 總有效率森林圖

2.3.2 PASI 評分 有16篇文獻的結局指標報告了PASI評分情況，研究間異質性大(P<0.00001，I2=97%)，采用隨機效應模型，結果顯示差異有統計學意義(MD=-1.52，95%CI：-2.086～-0.96)，表明治療組改善患者銀屑病皮損嚴重程度臨床效果優于對照組。按照觀察的4周、6周和8周療程對PASI評分進行亞組分析，結果顯示P=0.98>0.05，各組療程對比間無統計學意義。進一步探索異質性來源，逐一去除各項研究觀察異質性變化，其合并效應量未反轉，推斷異質性來源可能與評分標準的主觀性較大有關。見圖4、圖5。

圖4 PASI評分森林圖

圖5 PASI評分亞組分析森林圖

2.3.3 不良反應 14篇文獻報道了不良反應的發生情況，共1010名患者。各研究間無異質性(P=0.55，I2=0%)，采用固定效應模型合并效應量分析，結果顯示，觀察組與對照組有統計學差異[RR=0.47，95%CI(0.29，0.76)，P=0.002<0.05]，提示治療組用藥與對照組對比副作用小，不良反應少。

圖6 不良反應森林圖

2.3.4 發表偏倚分析 對納入17篇研究的總有效率進行漏斗圖繪制，結果顯示左右分布較不對稱。提示可能存在發表偏倚或文章質量偏低。

圖7 總有效率發表偏倚漏斗圖

2.3.5 描述性分析 2篇文獻唐娟、燕林霞報道了DLQI評分，治療后DLQI評分均下降，且治療組生活質量改善優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。2篇文獻李冰冰劉銘報道了Scalpdex評分，用藥后患者癥狀、功能、情感評分較入組時均有改善(P<0.05)，且治療組的評分低于對照組。劉燕婷、燕林霞、李居住3篇文獻報道了馬拉色菌檢出率，其中治療組患者用藥后皮損培養馬拉色菌陽性率均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)

3 討論

頭皮銀屑病的發病機制尚未明確，其潛在機制與頭皮的毛發結構、免疫、代謝障礙、真菌感染等有關。頭皮是銀屑病的好發部位，常常伴有劇烈瘙癢和束狀發，鱗屑表面混雜有皮脂而呈灰黃色，嚴重影響美觀及人們的生活質量。目前西醫治療使用皮質類固醇激素、VitD3衍生物、焦油煤制劑、抗真菌藥物等，但有致頭皮干燥萎縮且不易清洗，刺激頭皮等缺點，故探究出一種最有效的治療方式尤為重要。Feldman等[20]指出適當的藥物劑型能增加患者的依從性，洗劑和溶劑等劑型相比于軟膏等黏稠性高的劑型使用方便且不影響美觀，患者更易于接收。從納入的文獻上看，臨床多應用中藥熏洗治療頭皮銀屑病。其利用藥液本身滲透作用及藥液的溫度，作用于患者頭部直達病所，通過皮膚孔竅深入腠理，疏通經絡，起到清熱解毒、祛風止癢、化瘀和血等作用，易于清洗，軟化鱗屑，且中藥安全天然毒副作用較小，實為臨床上有效治療頭皮銀屑病的方法[21]。因此本研究納入臨床上應用中藥外治治療頭皮銀屑病的病例，經篩選后系統評價從而提供客觀的治療頭皮銀屑病的標準。

本研究meta分析結果顯示，中藥外治在治療頭皮銀屑病時可一定程度改善患者的皮損嚴重程度，其PSAI評分低于對照組。總有效率方面治療組用中藥外治優于對照組，但不良反應低于對照組。另外有4篇研究涉及對患者生活質量的評價，均顯示中藥外用可改善患者生活質量。有3篇研究顯示中藥外治可降低馬拉色菌的陽性率。因此，基于目前的研究報道，中藥外用在提高臨床療效方面確有優勢，且安全不良反應少，相比于大多用卡波三醇軟膏外涂更易于被患者接受，值得臨床推廣應用。

但本研究也存在不足之處：(1)因中藥外治法為我國的傳統用法，未檢索出國外相關的文獻，可能存在發表偏倚。(2)納入的文獻質量普遍不高，研究設計方法學質量不高。未有嚴格的頭皮銀屑病分型，不能體現辨證論治。僅7 篇提及具體隨機方法，且都是單中心研究，均未提及盲法，僅1篇提及分配隱藏。(3)研究樣本量普遍偏低，研究缺乏病例隨訪，基本未提及復發率，因為針對長期療效缺及安全性乏驗證。(4)漏斗圖提示存在發表偏倚，這可能與作者及期刊更偏向于發表陽性結果有關。只檢索了公開發表的文獻，未查找相關灰色文獻[22]。(5)因此需開展嚴格涉及的大樣本、多中心RTC研究，并依據實驗結果制定統一的臨床應用指南，為進一步發揮中藥外治法特色治療頭皮銀屑病提供更有力的、高質量的循證醫學證據。