熊磊教授治療女童性早熟用藥規律研究*

夏 杰，劉 潔，尹蔚萍△

(1.云南省中醫醫院，云南 昆明 650021；2.云南中醫藥大學第一臨床醫學院，云南 昆明 650500)

中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是一種兒科常見的內分泌疾病，是由于下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸功能提前啟動而導致女孩8歲前，男孩9歲前出現內外生殖器官快速發育及第二性征呈現[1]。女孩約為男孩的5～10倍[2]。CPP導致性成熟提前、骨骼生長潛能受損，同時對患者的社會心理產生不利影響。隨著社會發展，我國兒童性早熟發病呈升高趨勢[3]。熊磊教授為第六、七批全國老中醫藥專家學術經驗繼承工作指導老師、岐黃學者，對女童性早熟提出“從肝論治、整體調治、分期辨治”的治療理念，臨證效佳[4]。本文通過對熊磊教授診治女童性早熟的臨床資料進行回顧，旨在應用數據挖掘技術，總結其治療女童性早熟的核心處方及用藥規律，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究資料來自于熊磊教授2019年1月—2022年1月在云南省中醫醫院名醫館、云南中醫藥大學門診部診治的115名女童CPP的處方178首。年齡6～9.5歲，平均年齡(7.23±2.45)歲；病程1～16個月，平均病程(3.51±2.52)個月。

1.2 診斷標準 符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[5]及第八版《諸福棠實用兒科學》中CPP的診斷標準。(1)女孩8歲前出現第二性征發育，首發表現為女孩出現乳房增大。(2)年生長速率高于正常兒童。(3)骨齡超過實際年齡1歲及以上。(4)B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，可見多個直徑>4 mm的卵泡。(5)血清促性腺激素及性激素達青春期水平。(6)除外其他內分泌及顱內疾病引起的性早熟。

1.3 納入標準 符合女童CPP的診斷標準；在云南省中醫醫院名醫館、云南中醫藥大學門診部接受治療且相關病例資料完善者。

1.4 排除標準 不符合診斷標準者；患兒基本資料采集不完整或不明確；病歷記錄不完整；合并有其他疾病者。

1.5 數據庫建立 用Excel建立數據庫，采用雙人對照錄入，將178張處方的病例信息，包括患兒的個人信息、診斷用藥，方名、藥名、四氣五味、歸經等信息。其中以《中華人民共和國藥典》(2020版)為標準，以《中藥學》(中國中醫藥出版社，第七版)和《滇南本草》[6]為補充，按標準規范中藥的名稱、功效、性味歸經等。

規范藥物名稱：甲珠統一為穿山甲、丹皮統一為牡丹皮、龜板統一為龜甲、旱蓮草統一為墨旱蓮、藿香統一為廣藿香、扁豆統一為白扁豆、炙遠志統一為遠志、金龍膽草統一為龍膽、煅牡蠣統一為牡蠣、枸杞統一為枸杞子、生麥芽統一為麥芽、生甘草統一為甘草、龍膽草統一為龍膽等。

數據量化：每味中藥所對應的四氣五味、歸經采用二值量化處理，賦值情況：無=0，有=1。

1.6 統計學方法 信息錄入Excel軟件，建立藥物電子數據庫，并采用SPSS22.0對藥物頻次進行描述性統計；藥物潛在關聯規則進行分析采用Weka3.8軟件；采用Cytoscape 3.6.1對所得關聯規則進行網絡視圖制作。

2 結果

2.1 高頻藥物分析 178張中藥處方中含中藥102味，累計使用中藥總頻次2670次，藥性總頻次2670次，藥味總頻次3776次，歸經總頻次4829次。見表1。

表1 高頻藥物使用分布表(前20味藥物)

2.2 性味歸經分析 102味中藥中包含了寒、溫、平、涼、熱5種藥性，寒性藥最多，其次為溫性、平性藥物；苦味藥使用頻次最多，甘、辛味藥次之。其中單味藥物可有多種藥味，歸多經，但取決于第一藥味及歸經。由表可見，使用最多的是入肝經藥物，其次為脾經、腎經。見表2、表3、表4。

表2 藥性占比表

表3 藥味占比表

表4 歸經占比表

2.3 功效歸類分析 102味中藥中包含補陰藥、補氣藥、清熱瀉火藥、補血藥等28類。見表5。

表5 功效歸類分布表

2.4 藥物關聯規則分析 兩種藥物的關聯規則分析中，支持度>45%，置信度>85%，最大支持度為79.13%，最大置信度為100%，共有30種藥物組合。見表6。

表6 藥對關聯規則表

2.5 高頻中藥聚類分析 按最小支持度45%，最小置信度85%進行分析，得出藥物規則配伍，采用網絡視圖的方式將藥對關聯規則展示出來。具體結果詳見圖。圖中實線越粗，表示支持度越高。其中支持度最高的藥對是白芍-柴胡、白芍-茯苓，其次是夏枯草-柴胡、夏枯草-白芍、夏枯草-茯苓，接下來是當歸-柴胡、女貞子-白芍、女貞子-柴胡、女貞子-茯苓、墨旱蓮-女貞子、墨旱蓮-白芍、墨旱蓮-柴胡、墨旱蓮-柴胡。由此可見，導師用藥中以清肝熱、養肝血、滋補肝腎的藥物使用最多。見圖1。

圖1 高頻中藥聚類分析圖

3 討論

中醫古籍并無“性早熟”病名記載，但性早熟的相類癥狀可見于“乳疬”、“月經先期”等疾病中。性早熟為國家中管局第一批優勢病種之一，在全國范圍開展中醫臨床路徑。近年來，中醫藥治療CPP療效較好，采用中醫藥治療兒童性早熟具有優勢與特色[7-8]。目前研究表明，性早熟早期采用中醫辨證為主的干預措施，能減慢甚至逆轉患兒轉化為快速進展型性早熟的過程，從而延緩骨齡超前和生長潛力受損的趨勢[9]。本研究采用統計分析及關聯規則等方法，提煉出熊磊教授對女童CPP的處方用藥特點。

3.1 從肝論治，疏肝滋腎 中醫認為相火妄動是導致性早熟發生的根本。腎為先天之本，腎中精氣盛衰與小兒生長發育密切相關，且腎藏相火，早用久用瀉腎之藥有礙患兒生長發育。《小兒藥證直訣》指出：“肝有相火，有瀉而無補；腎有真水，有補而無瀉。”熊磊教授基于“肝腎同源”理論，認為肝和腎互根互用，虛實相連，從肝論治本病，靈活采用疏肝清肝柔肝養肝之法，疏其肝氣、清其肝火、養其肝血以達“瀉子護母”之效。且小兒生理特點為“腎常虛”，或先天不足，或后天攻伐，或久病腎陰耗損，無以制陽，兼可致相火妄動，故臨證要兼顧滋陰補腎。

通過高頻藥物分析、關聯分析和聚類分析，用藥頻次≥50%的中藥依次是：柴胡、白芍、白術、茯苓、當歸、薄荷、夏枯草、女貞子、旱蓮草、丹皮、梔子、赤芍。契合熊磊教授臨證擅用逍遙散合二至丸加減治療女童性早熟的遣方用藥特點，體現了治療本病“從肝論治、疏肝滋腎”。

102味中藥中使用最多的是入肝經藥物，占26.51%；其次為脾經、腎經，分別占15.09%、14.65%。藥物中包含了寒、溫、平、涼、熱5種藥性，寒性藥最多，占62.24%，其次為溫性、平性藥物，分別占41.39%、21.22%；苦味藥使用頻次最多，占33.27%，甘、辛味藥次之。體現了熊磊教授治療本病多用清、瀉之法，從肝入手，肝腎同調，重視顧護小兒脾胃的治療思路。此外，所用中藥中包含補陰藥、補氣藥、清熱瀉火藥、補血藥，使用頻次前20位占90味藥，累計占用藥頻率98.39%，體現導師治療女童CPP治法多樣，或養或清，或瀉或補，皆隨病機而變。

3.2 就地取材，擅用本土藥 表2-1中高頻藥物藍花參、紅土瓜出自《滇南本草》，為熊磊教授治療女童CPP的常用藥對，藍花參，味甘性平入脾肺肝經，功具除虛熱、益氣健脾，以甘益元氣，而虛熱自除也；紅土瓜，味甘性平入脾胃二經，功具健脾胃、生津液；此二藥藥食同源，合用功具有健脾平肝、生津虛熱之效。體現了其作為滇中名醫，擅于因地制宜，就地取材，重視肝脾同調。

3.3 擅用芳香，調攝情志 目前研究表明早發育更易引起功能性表現(如胃痛、頭痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題，女孩易出現酗酒、性行為等[6]。熊磊教授臨證十分注重疏導患兒情緒，擅用芳香之品，理氣、疏郁、開竅。從高頻藥物分析中得出，芳香類藥物薄荷、佛手、石菖蒲等使用頻率較高。芳香藥物的揮發性成分對中樞神經系統具有雙向調節的作用，通過調節腦興奮與抑制的平衡，使中樞神經的功能恢復正常，具鎮定催眠、醒腦開竅之效，可用于失眠、抑郁、偏頭痛等[10-12]。

通過對熊磊教授治療的115例女童性早熟臨床病例的分析和數據挖掘，初步揭示了熊磊教授臨床辨治女童性早熟的診療規律，為總結和傳承熊磊教授的學術思想和臨證經驗提供了數據支撐，豐富了中醫辨治女童性早熟的理論依據。