1 例伏立康唑聯用奧美拉唑致雙上肢震顫藥學監護

趙歡歡，宋佳偉，張鵬程，陳慧娟，劉 麗

（安徽省亳州市人民醫院，安徽 亳州 236800）

急性早幼粒細胞白血病（APL）為特殊類型的急性髓系白血病，治療方案主要為全反式維甲酸（ATRA）聯合三氧化二砷［1］。侵襲性肺部真菌感染（IPFI）在血液腫瘤患者中發病率較高［2］。伏立康唑是第2代唑類抗真菌藥，抗真菌譜廣，是治療IPFI 的首選藥物；尤其是肺曲霉病的首選藥物，是細胞色素P450 酶（CYP450）的抑制劑，易與其他藥物發生相互作用［3］。在此，報道1 例ALP女性患者在化學治療（簡稱化療）期間出現IPFI 后使用伏立康唑與奧美拉唑致雙上肢震顫藥品不良反應（ADR）的案例，為臨床安全用藥提供參考。

1 臨床資料

患者，女，71歲，身高152 cm，體質量62.5 kg，2021年8 月因“反復發熱”入院。血常規檢查示，全血細胞減少；骨髓流式細胞學檢查示，急性髓系細胞白血病；白血病43 種融合基因篩查示，早幼粒白血病蛋白基因- 維甲酸受體α基因（PML-RARα）BCR3型融合基因陽性；骨髓活檢示，骨髓腫瘤病變；骨髓染色體計數及核型分析示，46，XX，（t15；17）（q22；q21）［3］/46，XX［2］。排除化療禁忌，予以ATRA 聯合三氧化二砷治療。8月13日，出現肺部真菌感染（傾向曲霉菌），給予伏立康唑抗感染治療；9 月14 日至18 日，出院期間一直口服伏立康唑抗真菌治療。9月18日，返院采用鞏固化療方案，入院后復查胸部CT，提示雙肺仍有感染灶，繼續口服伏立康唑序貫治療。9 月 23 日，患者胃部不適，給予奧美拉唑。9 月25 日，出現雙上肢震顫，雙側肌張力稍高，四肢肌張力基本正常。9月28日，臨床藥學中心會診，排除疾病自身可能性后考慮為ADR 導致，臨床藥師采用諾氏評估量表分析ADR 和與藥物的關聯性，結合肺部感染情況建議停用伏立康唑。9月27日，停用三氧化二砷；9月28日下午，停用伏立康唑；9 月30 日上午，停用奧美拉唑；9月30日夜間，雙上肢震顫消失；10月2日，再次使用三氧化二砷，未出現震顫。患者住院期間肝腎功能未見異常。住院期間的主要治療藥物見表1。

表1 患者住院期間的主要治療藥物Tab.1 Main therapeutic drugs of patients during hospitalization

2 藥物監護分析

2.1 ADR 致雙上肢震顫

患者出現雙上肢震顫排除自身疾病原因后，可能為ADR引起。患者既往使用ATRA、三氧化二砷、伏立康唑均未發生異常，使用奧美拉唑2 d 后出現雙上肢震顫，可能與奧美拉唑有關。9月25日，患者出現雙上肢震顫，9 月25 日前使用致雙上肢震顫ADR 的藥物有伏立康唑、奧美拉唑、三氧化二砷（表2）。采用諾氏評估量表的計分推算（APS）法［4］對雙上肢震顫與可疑藥物的關聯性進行判斷。總分≥9 分，表明該藥物與ADR 的因果關系為“肯定有關”，總分5～8分為“很可能有關”，總分1～4 分為“可能有關”，總分 ≤ 0 分為“可疑”。三氧化二砷既往和再次使用未出現雙上肢震顫ADR，經多學科會診（MDT）專家組討論予以排除。伏立康唑和奧美拉唑評分分別為4 分和7 分，評定結果分別為“可能有關”“很可能有關”。詳見表3。

表2 3種致震顫不良反應藥物Tab.2 Three kinds of drugs inducing the adverse reaction of tremor

表3 藥物致雙上肢震顫的計分推算法評估結果Tab.3 Results of bilateral upper limb tremor induced by drugs assessed by the APS method

2.2 藥物相互作用分析

可疑藥物的相互作用采用藥物相互作用可能性量表（DIPS）［8］評估。總分 >8分為“極可能”；5～8分為“可能”，2～4 分為“稍有可能”，<2 分為“可疑”。伏立康唑與奧美拉唑的評估結果為“可能”。詳見表4。

表4 伏立康唑與奧美拉唑相互作用可能性量表評分（分）Tab.4 Score of the interaction of voriconazole and omeprazole by the DIPS（point）

2.3 伏立康唑與奧美拉唑相互作用機制

伏立康唑主要經P450 2C19 代謝，其次經CYP3A4和CYP2C9代謝［9］，是 CYP3A4，CYP2C9，CYP2C19的抑制劑，但對CYP2C19 的抑制作用強于CYP3A4 和CYP2C9［10］。奧美拉唑主要經 CYP2C19 和 CYP3A4 代謝，同時具有酶抑制作用［11］。CYP450 酶誘導劑和抑制劑均可影響伏立康唑的藥物代謝動力學（PK），伏立康唑與奧美拉唑聯用時，應密切監測伏立康唑的有效性及安全性［9］。伏立康唑與奧美拉唑合用，可使伏立康唑0 -t血藥濃度時間曲線下面積（AUC0-t）增加39%［12］。研究表明，伏立康唑的神經毒性（震顫）與伏立康唑血藥谷濃度> 5.5 mg/L 有關［3］。伏立康唑主要代謝途徑為CYP2C19 介 導 的N- 氧 化 ，CYP2C19 存 在 基 因 多 態性［13］，故伏立康唑體內PK變化與CYP2C19遺傳多態性有關。根據藥物代謝能力的不同，可分為弱/慢代謝型、中間代謝型、正常代謝型、快代謝型、超快代謝型［14］。亞洲人以弱/ 慢代謝型和中間代謝型為主，正常代謝占23%～45%，快代謝型和超快代謝型較少見［15］。中國人群中弱代謝占14.7%，高于歐洲白人和非洲人［16］。

該患者發生雙上肢震顫，可能與奧美拉唑影響伏立康唑代謝致伏立康唑血藥谷濃度升高有關。一項回顧性研究表明，聯用奧美拉唑的血液惡性腫瘤患者的伏立康唑谷濃度顯著升高［17］。BLANCO 等［18］和 TIAN等［19］研究表明，奧美拉唑可導致伏立康唑血藥谷濃度升高，奧美拉唑對CYP2C19 的抑制作用強于其他質子泵抑制劑。經MDT 專家組討論，患者肺部真菌感染已控制，臨床藥師建議停用伏立康唑。伏立康唑與奧美拉唑可發生具有臨床意義的相互作用，臨床藥師不建議聯用，若必須使用質子泵抑制劑，可選擇非酶代謝為主要途徑的雷貝拉唑和肝藥酶親和力低的泮托拉唑［11］。考慮CYP2C19 基因多態性及可能發生的藥物相互作用，臨床藥師建議使用伏立康唑前進行CYP2C19 基因檢測，同時進行治療藥物監測（TDM）。由于該院基因檢測和TDM 實驗室正在籌建，無法通過基因檢測確定患者伏立康唑代謝類型，且無法通過TDM 檢測求證伏立康唑血藥谷濃度。

2.4 小結

該患者出現雙上肢震顫考慮為伏立康唑與奧美拉唑發生了相互作用。臨床藥師對患者既往入院的治療藥物進行梳理，對ADR 關聯性及藥物相互作用機制進行分析，考慮為奧美拉唑影響伏立康唑代謝致伏立康唑血藥谷濃度過高所致。臨床藥師在開展藥學服務過程中，可依托基因檢測和TDM 實驗室進行個體化藥學服務；可利用PK 知識協助醫師制訂合理的藥物治療方案，規避藥物相互作用，最大限度地減少ADR的發生。