貝利尤單抗聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡臨床研究*

林千祺，許夏雨，邢詒喜，黃美瓊，姚奇岑，陳藝玲，梁 金，周秋梅，陳維飛△

（1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，海南 ?？?570311；2.天津市兒童醫(yī)院腎臟科，天津 300134）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）屬免疫系統(tǒng)功能紊亂性疾病，可導(dǎo)致患者全身多組織器官功能受損［1］。其常表現(xiàn)為蝶形紅斑、發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛、體質(zhì)量下降等，嚴(yán)重時誘發(fā)患者心肌系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及腎臟系統(tǒng)功能衰竭，甚至危及生命［2］。目前，臨床對該病常以非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑（如嗎替麥考酚酯）對癥治療［3-4］。近年來，單克隆抗體類藥物貝利尤單抗正逐步應(yīng)用于SLE的治療，該藥可阻斷B淋巴細(xì)胞的異?；罨^程，對SLE有良好療效［5］。為此，本研究中探討了嗎替麥考酚酯聯(lián)合貝利尤單抗治療SLE的臨床療效。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療指南》［6］中診斷標(biāo)準(zhǔn)并確診；年齡10～65歲；患者對本研究擬用藥物無禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理件編號20210104-02），患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他免疫系統(tǒng)疾病；未嚴(yán)格執(zhí)行治療方案；嚴(yán)重的肝、腎功能衰竭；相關(guān)數(shù)據(jù)不完整。

病例選擇與分組：選取海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院和天津市兒童醫(yī)院2021 年2 月至2022 年1 月收治的SLE 患者52 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各26 例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=26）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=26）

1.2 方法

兩組患者均予精神心理支持治療、運(yùn)動訓(xùn)練干預(yù)及糖皮質(zhì)激素抗炎治療等基礎(chǔ)療法，避免日曬、紫外線照射，并口服嗎替麥考酚酯分散片（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20052083，規(guī)格為每片0.25 g），每次0.5 g，每日2 次。觀察組患者加予注射用貝利尤單抗（意大利Glaxo Smith Kline Manufacturing SPA，進(jìn)口藥品注冊證號S20190032，規(guī)格為每支120 mg）10 mg/kg，加入氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，每次滴注時間不短于60 min，前3 次每隔2 周給藥1 次，之后每隔4 周給藥1次。兩組患者均連續(xù)治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)及療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo)：1）癥狀評分。治療前后以系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度量表（SLEDAI）、系統(tǒng)性狼瘡活動測量表（SLAM）、英國狼瘡評價量表（BILAG）評估癥狀改善程度。SLEDAI 量表滿分105 分；SLAM 量表包括33 個評分項(xiàng)，滿分86 分；BILAG 量表涉及全身8 個器官/ 組織/系統(tǒng)，滿分72 分。3 個量表均以分值越低表明相關(guān)癥狀程度越輕。2）免疫學(xué)指標(biāo)。治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心半徑10 cm、3 000 r/ min 離心15 min，分離，得血清，以生化分析儀采用免疫比濁法檢測患者補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、免疫球蛋白G（IgG）的水平，檢測試劑盒由廊坊恒益生物技術(shù)公司提供。3）炎性損傷指標(biāo)。取上述血清樣本，以酶免疫分析法檢測白細(xì)胞介素2（IL-2）、輔助性T 細(xì)胞17（Th17）、甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）的水平。

療效判定［7］：顯效，表觀癥狀完全消退，補(bǔ)體及免疫球蛋白水平恢復(fù)至正常水平，癥狀評分降幅＞70%；有效，表觀癥狀顯著減輕，補(bǔ)體及免疫球蛋白水平接近正常水平，癥狀評分降幅30%～70%；無效，表觀癥狀、免疫球蛋白水平、補(bǔ)體水平、癥狀評分均無改善?？傆行?顯效+有效。

安全性：統(tǒng)計兩組患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉、轉(zhuǎn)氨酶升高、血管水腫等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=26］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=26］

表3 兩組患者癥狀評分比較（，分，n=26）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（，point，n=26）

表3 兩組患者癥狀評分比較（，分，n=26）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（，point，n=26）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05（for Tab.3 -5）.

表4 兩組患者免疫學(xué)指標(biāo)比較（，g/L，n=26）Tab.4 Comparison of immunological indexes between the two groups（，，g/L，n=26）

表4 兩組患者免疫學(xué)指標(biāo)比較（，g/L，n=26）Tab.4 Comparison of immunological indexes between the two groups（，，g/L，n=26）

表5 兩組患者炎性損傷指標(biāo)比較（，ng/L，n=26）Tab.5 Comparison of inflammatory injury indexes between the two groups（，ng/L，n=26）

表5 兩組患者炎性損傷指標(biāo)比較（，ng/L，n=26）Tab.5 Comparison of inflammatory injury indexes between the two groups（，ng/L，n=26）

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=26］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=26］

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查顯示，SLE 發(fā)病率呈逐年升高趨勢，患者以中青年（20～50 歲）女性為主。SLE 的發(fā)病與遺傳、內(nèi)分泌、感染、免疫異常、環(huán)境因素等均密切相關(guān)［8］。直接原因是患者免疫功能異常，自身產(chǎn)生大量抗體，形成免疫復(fù)合物并沉積于全身多個組織器官（如皮膚、骨骼、關(guān)節(jié)、腎臟、血管等），進(jìn)而引起炎性損傷性壞死及結(jié)構(gòu)功能的異常［9］。嗎替麥考酚酯屬免疫抑制劑，在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物霉酚酸能阻止嘌呤核苷酸合成途徑中的關(guān)鍵限速酶次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶的活性，從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的合成過程，進(jìn)一步抑制T 淋巴細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞的增殖和功能，從而發(fā)揮治療作用［10］。

單克隆抗體類藥物貝利尤單抗作用于SLE 發(fā)病關(guān)鍵環(huán)節(jié)，即阻斷B 淋巴細(xì)胞的異常活化過程［11］，正逐步應(yīng)用于SLE 的治療。本研究中，觀察組臨床療效相較于對照組顯著提升，這是因?yàn)樨惱葐慰故轻槍扇苄匀薆 淋巴細(xì)胞刺激因子蛋白的特異性人IgG1λ 單克隆抗體，能阻斷B 淋巴細(xì)胞存活因子與其B 淋巴細(xì)胞上的受體結(jié)合，抑制B 淋巴細(xì)胞活化，促進(jìn)自身反應(yīng)性細(xì)胞凋亡，減少自身抗體數(shù)量，從而發(fā)揮治療SLE 的作用［12-13］。另外，貝利尤單抗具有良好的藥物代謝動力學(xué)性能，進(jìn)入機(jī)體后能長時間發(fā)揮效果，可減少給藥頻次而提高患者的治療依從性［14-15］。貝利尤單抗與嗎替麥考酚酯分別從不同的作用機(jī)制和作用途徑發(fā)揮協(xié)同增效作用，故的臨床療效顯著提升［16］；觀察組患者各量表癥狀評分均顯著降低，表明貝利尤單抗可能有助于進(jìn)一步改善SLE 患者的各項(xiàng)癥狀。

SLE的病情發(fā)生與機(jī)體的免疫功能異常密切相關(guān)，因此可通過監(jiān)測免疫學(xué)指標(biāo)水平評估療效。本研究結(jié)果顯示，觀察組患者治療后的補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4 水平明顯高于對照組，而IgG 水平明顯低于對照組，表明貝利尤單抗能進(jìn)一步改善患者的免疫學(xué)指標(biāo)，在改善患者的低補(bǔ)體狀態(tài)高免疫球蛋白血癥及降低疾病活動度方面效果顯著［17］。SLE 發(fā)生發(fā)展過程有炎性反應(yīng)參與，伴多種炎癥損傷性物質(zhì)的異常表達(dá)。IL-2 有明顯的趨化因子作用，在機(jī)體的免疫應(yīng)答和抗炎癥感染中發(fā)揮重要作用，能刺激已啟動的T 細(xì)胞增殖，在SLE 患者中呈高表達(dá)［18］。Th17 是能分泌白細(xì)胞介素17 的T 細(xì)胞亞群，是炎性反應(yīng)的早期啟動因子，可通過促進(jìn)釋放前炎性細(xì)胞因子來放大炎性反應(yīng)［19］。MBL 為血清C 型凝集素，為可與甘露糖結(jié)合的急性期蛋白，其在SLE 患者中異常表達(dá)，可調(diào)理帶甘露糖的病原體，激活補(bǔ)體系統(tǒng)，參與固有免疫應(yīng)答、激活補(bǔ)體、調(diào)節(jié)炎癥，加快SLE病情進(jìn)展［20］。本研究中，觀察組患者治療后IL -2，Th17，MBL 的水平均明顯低于對照組，表明貝利尤單抗能抑制機(jī)體的炎性反應(yīng)［21］。且增加貝利尤單抗治療，不良反應(yīng)發(fā)生率未明顯升高。

綜上所述，貝利尤單抗聯(lián)合嗎替麥考酚酯治療SLE的效果良好，可改善患者的癥狀評分、免疫學(xué)指標(biāo)和炎性指標(biāo)。