磁共振成像對結締組織病中心臟受累的研究進展

趙振遠，劉挨師，高陽，班超，徐艷秋，楊曉光

內蒙古醫科大學附屬醫院 影像診斷科，內蒙古 呼和浩特 010059

引言

結締組織病（Connective Tissue Disease，CTD）包括系統性紅斑狼瘡（Systemic Lupus Erythematosus，SLE）、類風濕關節炎（Rheumatoid Arthritis，RA）、結節性多動脈炎（Poly Arteritis Nodosa，PAN）、系統性硬皮病（Systemic Scleroderma，SSc）、干燥綜合征（Sj?gren Syndrome，SS）、特發性炎性肌病（Idiopathic Inflammatory Myopathy，IIM）以及混合性結締組織病（Mixed Connective Tissue Disease，MCTD）等，是自身免疫系統病變導致多個系統結締組織發生慢性炎癥性病理改變的一類疾病，其中心血管系統是CTD 患者累及的主要系統之一[1-2]。在CTD 患者中，心血管受累的概率很高，但其心血管系統受累的早期臨床癥狀一般不明顯，晚期卻常出現冠狀動脈粥樣硬化、心律失常、心包炎、心肌梗死等心臟損傷逐漸加重的臨床表現，故臨床需要一種能對其早期預警及程度評價的檢查方法。

如今臨床上評估CTD 患者累及心臟的方法有實驗室檢查、超聲心動圖、心電圖、放射性核素心肌顯像以及心血管磁共振成像（Cardiovascular Magnetic Resonance，CMR）等。實驗室檢查、心電圖等檢查對心臟損傷有重要意義，但對心臟形態及功能等方面的評價具有局限性[3]。超聲心動圖是臨床實踐中的一線診斷工具，但其圖像質量比較依賴于患者的聲窗與操作員的專業知識。單光子發射計算機斷層成像用途廣泛，但卻無法檢測到CTD 中常見的小型缺血性或纖維化病變[4]。CMR 是用于評估CTD 患者的心臟受累的理想成像模型，因其可以同時評估心臟功能[5]，并表征心肌組織，提供水腫和纖維化信息[6]，同時還能夠在這些患者中鑒定早期腦血管疾病。此外，CMR 與其他成像模式相比具有高空間和時間分辨率的獨特優勢，也能夠診斷其他成像方式錯漏的病理生理現象，例如，心肌水腫/炎癥，潛在血管炎和心肌纖維化[7-8]。本文旨在總結近年國內外CMR 技術的發展與應用，并提出存在的問題與未來研究思路，以期為臨床CTD 患者累及心臟的診斷及治療提供參考價值。

1 CTD心臟受累的機制和主要臨床表現

目前，由于CTD 累及心臟的病理機制較為復雜，故尚無統一的論調，但大多數研究表明，其心臟受累的機制與組織慢性炎癥、自身免疫系統失調相關[9]。在正常情況下，身體免疫系統的功能是防御感染并幫助修復組織損傷，自身抗原不被免疫系統識別為外來物。在CTD 患者中，免疫系統失去對某些自身抗原的耐受性，開始對其進行攻擊[10]。當其累及心臟時，心臟中不同結構會因源于炎癥浸潤、免疫復合物的沉積，以及補體級聯反應的激活而造成損傷。目前已知，與一般人群相比，患有自身免疫性疾病患者的動脈粥樣硬化會顯著加速[11]，且斑塊破裂后的血栓栓塞現象也是心血管疾病的重要病因之一[12-13]；此外，慢性炎癥會激活表達不同表面分子模式的內皮細胞，從而獲得促血栓形成表型[14]。隨著疾病累及心臟加重，實驗室檢查可出現心肌酶（CK、CK-MB、LDH）、心梗兩項（Mb、TnT-hs）等相關指標的升高，心血管系統會出現心包炎、心肌炎、心肌纖維化、瓣膜病變、心律失常以及冠脈病變等臨床表現[15-16]。然而，心臟受累的臨床癥狀并不典型，并且可能被誤認為潛在的全身疾病的跡象，而不是心臟受累的。因此，重視CTD 患者心臟的早期受累及受累程度，對CTD 的預防和治療有重要意義[17]。

2 CMR常用技術

CMR 中常用的技術包括“亮血”平衡穩態自由進動序列、“黑血”快速自旋回波序列、心肌延遲強化（Late Gadolinium Enhancement，LGE）、T1mapping、T2mapping、細胞外容積(Extracellular Volume，ECV)、CMR 特征追蹤技術（CMR Feature Tracking，CMR-FT）以及人工智能（Artificial Intelligence，AI）。

“亮血”序列可以拍攝整個心動周期中的心臟運動圖像，經軟件后處理后，可以得到射血分數、每搏輸出量以及心室舒張末期/收縮末期容積等心功能參數[18]，從而評估高精度和再現性的心臟功能，并且已被認為可以精確地評估收縮性生物功能。“黑血”序列是用來評估心臟形態結構最常用的脈沖序列，通過在血池與心肌之間提供高對比度來突出心肌結構、形態及信號，對于心臟腫瘤的表征、心包炎、心肌炎和血管結構有良好的評估價值。

LGE 可評估心肌損傷和心肌纖維化，特別是局灶性的病變。經軟件后處理可分辨LGE 分布及定量LGE[19]。在臨床應用方面，LGE 是心肌梗死和瘢痕形成的最佳評估方式。該技術的高空間分辨率的透壁性和分布模式是區分缺血性心臟病、非缺血性心肌病以及心肌炎的獨特方法。另外，LGE 的心肌分布模式也有助于區分不同的心肌病[20]。

T1mapping 主要評價參數包括心肌初始T1值、增強后T1值和ECV[21]。心肌T1值的提高，可發生在心肌纖維化、心肌炎以及心肌梗死中。量化彌漫性纖維化最可靠的參數是ECV[22]，通過軟件后處理可計算出ECV，并且可以得到ECV map，其在評估心肌水腫、缺血和纖維化方面具有重要意義。T2mapping 中T2值的增大主要與心肌水腫或炎癥有關[23]；因此急性心梗、心肌炎、結節病以及心臟移植免疫排斥反應過程均可導致T2值增大，從而無創評估心肌水腫相關疾病、明確水腫范圍及程度、鑒別可挽救心肌，有利于臨床診斷[24-25]。

CMR-FT 是一種追蹤心肌運動的定量后處理技術，與成像方式無關，無須注入對比劑，通過后處理軟件勾畫出圖像上的心內膜、心外膜，再通過計算得出心肌應變（徑向應變、縱向應變、圓周應變）和應變率等參數，從而定量評估心功能。

AI 也已經融入CMR 各個領域，如通過深度學習算法對左、右心室射血分數和心室質量進行測量，以及心肌圖像的劃分、心臟功能評價等；近來，一種結合了AI 的新CMR 技術，虛擬原生增強（Virtual Native Enhancement，VNE）也引起了人們的關注[26]。

3 CTD累及心血管系統中的CMR影像學評估

CTD 累及心血管系統后會導致心臟的心肌、心包等多種組織的病變與損傷，CMR 可以對心臟組織的損傷進行定性、定量以及功能性等多方面的影像學評估。

3.1 心肌損傷

3.1.1 心肌的灌注缺損

心肌灌注缺損可見于SSc、SLE、RA 等CTD 中，是心肌缺血（心內膜下、冠狀動脈分布）等組織損傷的重要影像學表現。Ishimori 等[27]使用心肌灌注和定量心肌灌注儲備指數等技術，評估SLE 患者在未患有阻塞性冠狀動脈疾病的條件下，發生心肌缺血的情況，研究發現，SLE 患者發生心肌缺血情況較為多見（發生率44%），多表現為心內膜下環狀灌注缺損。這一發現提示SLE 會累及冠狀動脈微血管功能障礙，從而導致心肌缺血的發生。SSc在早期可單獨或同時影響心內膜、心肌、心包等組織，導致患者死亡率增加[28]。Schicchi[29]等通過對比增強CMR 來分析首過灌注圖像（低強化區域表明灌注缺損）和延遲圖像（持續強化表明心肌組織纖維化），發現心肌灌注缺損發生在SSc 的早期階段，這表明心肌缺血、缺氧可能是SSc 心肌異常的開始，隨著疾病的進展，心肌逐漸發生纖維化。目前，在CTD 心臟受累的患者中，CTD 疾病是影響冠脈微血管功能障礙的重要因素，從而導致心肌的缺血缺氧，使受損心肌在CMR 中出現灌注缺損。近來，研究發現部分CTD 患者在心臟受累早期就會出現心肌的灌注缺損[29]，故CMR中心肌的灌注缺損不僅可以評估心臟受累的情況，也可作為早期心肌受損的參考指標之一。

3.1.2 心肌的延遲強化

心肌的延遲強化可發生于SSc、SLE、RA 等疾病中，可有效識別心肌梗死、心肌炎癥、心肌纖維化并評估其嚴重程度，反映有無微循環障礙或心肌內出血，尤其是局灶性病變[30]；且利用軟件后處理定量評測LGE 大小和LGE 分布的定位可以用來評估患者的疾病風險，預后和改善治療策略[31]。一項對亞臨床性SSc 患者展開的研究表明[32]，其中具有心肌炎癥以及局灶性和彌漫性纖維化的患者占比約21%，且具有非缺血性的LGE。有研究[33]發現在SSc 患者中心肌纖維化常伴有微血管損傷，并且在多達45%的病例中左室射血分數降低，具有微循環障礙。目前，研究發現不同CTD 患者的LGE 區域與形態也有所區別，如在Tzelepis 等[34]的研究中，66%的SSc 患者檢測到LGE 區域總是在中壁，以線性模式為主，其分布具有非冠狀動脈走行區域的特征，優先位于左心室的基底和中間段。其他風濕性疾病中LGE 區域的不同原發定位如下：SLE-LGE 常發生于左室后外側壁的心外膜和心肌中層，并表現出不同的形態；PANLGE 的位置表現為涉及整個左室壁，呈現出不同形態；以及RA-LGE 發生在左室后外側壁的中間肌層，大多呈條狀。目前，LGE 可以對CTD 疾病的心臟受累進行有效評估，并且部分研究發現其可以識別早期及亞臨床性的CTD 累及的心臟損傷[32]；且其延遲強化好發的心肌節段及部位具有一定特征性，可為不同CTD 的心肌受累范圍及鑒別提供一定的臨床價值。

CMR 的影像評估結合臨床指標對疾病的嚴重程度及治療更具有臨床意義。最近一項涉及無癥狀SSc 患者的研究表明，心肌纖維化（由LGE 在CMR 上鑒定）與唾液腺病灶評分（≥3 分）獨立相關[35]。此外，與LGE 陰性患者相比，LGE 陽性患者的左心室質量指數和左心室舒張末期體積更高，表明淋巴細胞浸潤至唾液腺的程度越強，發生心肌浸潤、水腫和纖維化的機會就越大[36]。在另一項研究中，對已知無冠脈受累的SLE患者，可檢測到肌鈣蛋白釋放，其濃度平均高于非SLE對照組；且與急性冠脈綜合征患者的表現不同，大多數SLE 患者的肌鈣蛋白水平仍低于急性冠脈綜合征閾值（＞30 ng/L），表明與急性冠脈綜合征患者相比，SLE 患者心肌損傷的總心肌壞死量大幅降低。這一差異通過對比冠狀動脈血管區域與非冠脈走行的LGE 缺血模式而進一步明顯[37]。以上研究表明，通過結合CMR 和臨床指標，對臨床上評估CTD 患者的心肌受累程度、區分心肌受損的病因以及治療方案的制定有重要意義，且目前相關研究較少，可以作為下一階段研究的參考方向。

目前，一種結合了AI 的新CMR 技術，即VNE[26]，有望成為對于CTD 累及肝、腎功能受損的患者而無法進行LGE 的替代技術。VNE 對比傳統的LGE，不需要造影劑，可以重復成像；且在病變的分布和定量方面與LGE 高度一致，圖像質量明顯提高。雖然目前此項技術只在肥厚型心肌病中得到驗證，但未來有望將VNE 的應用范圍擴展至更廣泛的心臟病。對于CTD 多臟器受累的患者，VNE 可以避免在連續CMR 掃描中重復使用釓造影劑來監測疾病進展，以期為臨床提供更靈敏、更可靠的心臟受累的程度及進展情況。未來VNE 技術有可能改變CMR 成像的現有模式，因為它可以實現掃描更快、成本更低且無對比劑的CMR 掃描，從而能夠頻繁監測心肌組織變化。

3.1.3 心肌的定量評估

CMR 的心肌定量評估技術不僅對心肌水腫、心肌炎癥有良好的識別作用，對心肌水腫范圍、心肌纖維化的早期檢測和評價心肌損傷的嚴重程度也有很高的參考價值。一項研究通過T1mapping、T2mapping 等技術評估無已知心臟病的年輕RA 患者的心肌，在39%的年輕RA 患者中發現心肌水腫的CMR 表現[38]。2018 年JACC 主刊更新了CMR 診斷心肌炎的路易斯湖標準，去除了早期灌注增強指標，將對水腫敏感的CMR（T2加權成像或T2mapping）和至少1 個基于T1的組織表征技術相結合，可顯著提高急性心肌炎的診斷準確度[39]。Zhang 等[40]使用T2mapping 等技術，發現在亞臨床性SLE 患者中，存在異常的心肌T2值，即在SLE 疾病活動度較低的情況下，也提供了彌漫性心肌水腫和炎癥的證據，研究表明，通過這種新穎的定量和高度可重復的非侵入性技術，即使在患有非活動性疾病的SLE 患者中，也可以檢測到低度心肌炎癥。一項相關試驗已證實T1mapping 參數可用來檢測SLE 亞臨床心肌損害，其與疾病活動性和病程無相關性[41-42]；另外一項研究[43]中，對SSc 患者進行T1mapping 和ECV 的定量評估，發現患者并無心臟受損的臨床表現，卻在CMR 中發現心臟受累，包括慢性心肌炎癥以及局灶性和彌漫性心肌纖維化。在CTD 患者中，一些早期、亞臨床性的心臟受損表現往往不明顯，但有明顯心臟損傷癥狀時，受累程度已經加重，為臨床的治療和預后增加了難度。CMR 對心臟的早期受累和受累程度都有良好的評估效能，可用于預防或減少CTD 疾病中的不良心肌進程，給臨床提供一定的指導意義。

在被傳統的LGE 成像所遺漏的彌漫性心肌纖維化方面，也可以通過ECV 來揭示，故對于SSc 患者早期的心臟受損，結合LGE、T1mapping、ECV 是好的預測方法，但局限性是要排除心肌炎帶來的影響[44]。目前，越來越多的研究都證明T1mapping、T2mapping、ECV等定量參數已成為評價心肌受損程度范圍的重要指標，也是評價CTD 早期累及心臟的主要參考指標之一。但心肌組織T1mapping 值可能隨脈沖序列技術、場強和序列參數設置等軟硬件條件而改變，故未來需要不同地區制定標準化的圖像采集及后處理方法，得到相應的T1值，建立數據庫，來解決這一方面的問題。

3.2 心包病變

心包病變具體的組織病變表現為心包炎、心包積液、心包增厚以及心包縮窄等。心包炎癥的表現在RA 和SLE 患者中均較常見，在SSc、IIM 和PAN 中受累程度較小[45]。心包增厚最好通過“黑血”序列成像進行定量，急性或亞急性心包水腫/ 炎癥可通過黑血序列及LGE 來識別[46]。LGE 上的心包增強為識別心包炎癥提供了極高的敏感度（94%），已證明這是心包新生血管形成所造成的[47]。心包LGE 的范圍也被證明可以決定或優化治療管理策略，并可能預測更高的復發性心包炎發生率[48]。另外，Imazio 等[8]使用CMR 檢測心包炎，結果均顯示出較高的診斷準確度且識別復發性心包炎的高特異性（＞88%）。CMR 可以對評估患者是否存在心包增厚并對急性、慢性和復發性心包炎癥有高敏感度，在臨床上對CTD 患者心臟受累程度的判定及治療和管理方面有重要參考價值。

3.3 冠脈病變

在SLE、IIM、RA 等患者中均可見冠脈受累，其表現的組織病變基礎是冠狀動脈的粥樣硬化、狹窄、擴張以及管壁增厚。一項臨床研究[49]表明，非阻塞性冠狀動脈疾病患者及阻塞性冠狀動脈疾病患者均存在冠狀動脈微循環障礙，且運用CMR 電影序列可以在早期發現非阻塞性冠狀動脈疾病患者舒張功能障礙。Kato 等[50]使用CMR 成功測量冠狀動脈竇血流量和冠狀動脈血流儲備，研究發現，測量靜息冠狀動脈竇血流量是一種有效的非侵入性方法，用于對已知或疑似冠狀動脈功能受損的患者進行風險分層，從而評估心臟受損的預后。Nazir等[51]研究發現冠狀動脈磁共振血管造影術的最新技術可以在約10 min 的掃描時間內，以亞毫米分辨率對冠狀動脈進行高分辨率成像，而無需造影劑。這項技術壓縮了常規造影劑與掃描時間的成本，可應用范圍也更廣，對冠脈功能降低的診斷準確度和靈敏度進一步提高，有望對CTD 疾病導致的冠脈損傷及心臟受累進行早期的評估，但未來仍需要通過大型多中心評估來驗證其臨床效能。

3.4 心臟形態及功能異常

在CTD 患者心臟受累的過程中，心臟的形態和功能往往也發生改變，而CMR 是目前評估心室容積、全心和區部心肌功能的“金標準”。Deng 等[52]研究發現，當SLE 患者左室射血分數在正常范圍內，其左室的心肌功能就已出現損傷。另一項CMR 研究[53]表明，在無癥狀RA 患者中檢測到心肌變形、舒張功能障礙及血管功能受損。舒張功能的不良變化與較高的RA 疾病活動度相關，這表明嚴格控制RA 疾病活動度可以減輕舒張功能障礙的進展。

近年來，CMR-FT 通過徑向、周向和縱向3 種方向的應變參數來評估CTD 患者的心肌應變和功能，對早期CTD患者亞臨床心臟損害的靈敏度更高。Kersten等[54]通過CMR-FT 發現IIM 患者在射血分數正常的情況下，左心室質量變低，左心室整體徑向、環向和縱向應變較低。Feng 等[55]通過CMR-FT 發現無明顯左心功能障礙的PM 和DM 患者的早期心肌損害，此外，PM 和DM患者的心肌損害特征不同，PM 患者的心肌損害更嚴重。另一項研究表明縱向LV 峰值應變、收縮前左心室舒張期指數等可于早期發現左心室射血分數保留的IIM 患者的心臟受累[56]。此外，左心室應變參數可以反映左心室收縮功能障礙的嚴重程度。Bratis 等[57]發現在常規功能指標正常的心臟無癥狀SSc 患者中，CMR-FT 可識別左心室縱向勞損導致的纖維化和心肌梗死的亞臨床表現。另一項結合CMR-FT 與LGE 的綜合雙心室心肌變形研究顯示，心臟無癥狀SSc 的早期亞臨床心臟受累，心臟常規評估正常[57]。早期發現CTD 心臟受累可以及時重新定向這些患者的管理，并可能通過改善生活質量和壽命來預防心臟損傷的進展，表明CMR-FT 在CTD 患者中識別心臟受累的重要診斷價值；另外，還可以評估雙心室及雙心房心肌的舒縮功能，給臨床提供更多有價值的信息。但CMR-FT 檢測CTD 患者心功能不全的預后價值有待進一步探討；且目前提供該技術的廠家實行不同的量化標準，因此使用不同廠家的技術所測得的參數值可比性較差，未來需要建立不同數據庫來解決這一問題。

AI 的引入，特別是使用卷積神經網絡的深度學習算法，在CMR 領域的圖像構建、心肌分割和心室功能分析等方面有望實現完全自動化及量化。一些研究將自動分割與手動獲取的數據進行了比較，發現自動測量的準確度與人類專家的表現相當[58-60]。且近來的一項研究[61]，使用新的深度學習算法對右心室的容積和功能進行評估，結果表明新算法對右心室體積和右心室射血分數的自動分析準確度大大提高；但由于右心室的獨特形態及較薄的心肌，目前的算法還無法完全達到投入臨床使用的標準，仍需要人工矯正。目前，一些成熟的AI 已經可以為CTD 患者的心功能評價提供更客觀和有效的結果，如對左心室的心肌分割及心室功能評估等方面，并節省了大量的后處理時間；但作為一項新的技術，AI 在CMR 中的應用目前仍處于起步階段，許多方面有待開發，未來仍需要大量的實驗去改進。

4 CMR在CTD心臟受累患者中的臨床意義

CMR 可以用于CTD 患者的早期心血管診斷，包括炎癥、冠脈病變、灌注缺陷以及彌漫性或局限性纖維化，即使這些患者無癥狀或癥狀不明顯。在超聲、放射性核素心肌顯像等其他技術無法有效評估的心血管疾病的組織特征、進展程度、累及范圍等方面，CMR 可以進行定性、定量評估，更加直觀和客觀地評價心臟損傷。CMR 對心臟形態及功能的評估比其他技術更加全面，受人為因素的影響更小，且具有可重復性、多參數性、高靈敏度，為臨床提供更多的參考價值。由于全身性疾病對心血管系統的影響以及治療藥物對心血管造成的負擔，CTD 患者需要進行長期心血管監測；CMR 可以識別高危患者、評估治療效果及心臟的毒性相關副作用。目前一些無對比劑的CMR 技術，對CTD 累及肝、腎或無法耐受對比劑的患者負荷更小，且分辨率更高，未來能為臨床醫生在檢測方面提供更多的選擇。

5 總結與展望

CMR 作為一種非侵入性的檢查工具，可以準確反映心臟受累的病變性質，例如，區分心肌炎癥、纖維化、水腫等，并及早發現CTD 患者中早期累及心臟的無癥狀的心血管病變，評估心肌受累的嚴重程度，以指導臨床治療和疾病的預后；且不同的CMR 成像技術相互補足，真正實現了一站式掃描。但CMR 在一些方面也存在著不足，如掃描時間較長、磁共振機器機型不同導致部分定量參數的差別等。隨著各項技術的不斷發展，其今后的研究重心在于多定量參數，如T1mapping、T2mapping、ECV 等對CTD 患者早期心臟受累、受損程度以及疾病預后等方面的臨床應用；且目前AI 融入，為CMR 在臨床上的應用價值帶來新的變革，也是未來的研究熱門，但這還需要一段時間及大量的實驗進行研究。