特發性肺間質纖維化合并原發性肺滑膜肉瘤1例并文獻復習

陶會會 譚恩麗 李鑫 劉曉菊 董靜 包海榮

本文報道1例特發性肺間質纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)合并原發性肺滑膜肉瘤(primary pulmonary synovial sarcoma, PPSS)，就其臨床特征、影像、診斷與鑒別診斷分析如下。

病例資料

患者,男，66歲，因“間斷咳嗽、氣短4年，加重伴右側胸痛10天”入院。患者于4年前無明顯誘因出現咳嗽、氣短，胸部CT(2017年11月22日)示雙肺間質纖維化(圖1a)，肺功能示輕度限制性通氣功能障礙，彌散功能中度下降(DLCO% 53.3%)。診斷為IPF，間斷口服N-乙酰半胱氨酸(N-acetyl cysteine, NAC)治療。于1年前咳嗽、氣短逐漸加重，復查胸部CT(2020年10月24日)示雙肺間質纖維化加重(圖1b)。復查肺功能示通氣功能指標變化不大，DLCO% 降至38.1%，因經濟原因未正規抗纖維化治療，繼續口服NAC。于入院前10天因咳嗽、呼吸困難加重，伴右胸撕裂樣疼痛住院。患者既往有糖尿病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史，吸煙史40年。入院查體：生命體征平穩，體型消瘦，口唇發紺，右下肺叩診濁音，聽診右下肺呼吸音低，雙下肺可聞及Velcro啰音，可見杵狀指。血氣分析(吸氧5L/min)示PH 7.46，PO252 mmHg，PCO236.5 mmHg，SO288.5%。復查胸部CT(2021年10月13日)示肺間質纖維化進一步加重，新增右肺下葉混雜密度團片影，右側胸腔積液(圖1c、d)。CT胸痛三聯血管成像示右冠脈中段混合斑塊，管腔重度狹窄，主動脈弓及分支粥樣硬化，肺動脈高壓，右心增大，未見肺栓塞及主動脈夾層。行右側胸腔穿刺術，抽出暗紅色血性胸水300mL，化驗胸水常規和生化符合滲出液改變，胸水癌胚抗原17.9ng/mL，化驗血常規、肝、腎功能均正常，自身抗體全項均陰性。CT引導下肺穿刺活檢病理：未見正常肺組織，瘤細胞梭形，細胞核短梭形、卵圓形，可見病理性核分裂象，呈束狀、彌漫排列，其內可見少量巨核、多核、奇異核瘤細胞，局灶可見少量上皮樣細胞，呈巢狀、條索樣排列。免疫組化顯示vimentin(3+)，TLE(+)，EMA(+)，bcl-2(2+)，CD99(+)，TTF-1(-)，CKP(+)，CR(-)，Desmin(-)，S-100(-)，Ki67(40%)(圖2)。診斷為肺滑膜肉瘤。頭顱MRI平掃、腹部增強CT掃描、全身ECT骨顯像均未見明顯異常。明確診斷為IPF合并PPSS。經過多學科診療(Multi-disciplinary Treatment, MDT)討論，患者一般狀況差，體力狀況(performance status, PS)評分2分，不能耐受抗腫瘤化療及放療，給予口服安羅替尼抗腫瘤，同時輔以氧療、引流胸腔積液及針對糖尿病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病基礎病治療1周后好轉出院。出院后患者仍氣短、胸痛，遂再次住院，復查胸部CT(2021年11月16日)示右肺下葉混雜密度團塊影較前明顯增大(圖1e、f)。再次MDT討論后，建議患者繼續口服安羅替尼治療。但患者病情持續進展，1月后死亡。

圖1 胸部HRCT

圖2 經皮肺穿刺活檢組織病理(HE×100)

討 論

IPF是一種病因不明的慢性、進行性、纖維化性間質性肺炎，好發于老年人，起病隱匿，主要表現為干咳和進行性加重的呼吸困難。胸部高分辨率CT(high resolution CT, HRCT)和組織病理學特征性表現為普通型間質性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)，是診斷IPF的金標準[1]。IPF需要與其他可以引起UIP型纖維化的間質性肺疾病鑒別。本例患者老年男性，有長期大量吸煙史，無職業及環境因素暴露史，無長期服藥史，以咳嗽和呼吸困難為主要癥狀，無結締組織疾病相關癥狀，查體雙下肺可聞及Velcro啰音，可見杵狀指，自身抗體檢查均陰性，肺功能示限制性通氣功能障礙，彌散功能下降，胸部HRCT示雙肺胸膜下及下葉為著的網格及蜂窩樣改變，符合IPF的診斷。

IPF預后差，確診后中位生存期僅2～3年[2]，5年生存率不足50%[3]。IPF目前尚不能治愈，治療目的是延緩疾病進展，改善患者的生活質量，延長生存時間。主要治療方法包括非藥物治療(如氧療、肺康復訓練、肺移植等)和抗纖維化藥物治療。指南推薦吡非尼酮和尼達尼布抗纖維化治療，有條件不推薦NAC治療IPF[4]。本例患者因經濟條件所限，未能使用抗纖維化藥物，而單純口服NAC治療，肺間質纖維化持續進展。

PPSS是一種罕見的，高度惡性的軟組織惡性腫瘤，臨床表現無特異性，主要為咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困難等，部分患者可發生頑固性自發性氣胸和肺大皰，也有患者無任何癥狀[5]。PPSS胸部CT多表現為邊緣清晰的單發腫塊，直徑一般>5cm，呈類圓形或不規則形，伴壞死或囊性強化，侵犯胸膜或胸壁時可引起胸腔積液[6]。SS的組織學分類主要有低分化型、雙相型(由上皮細胞和梭形細胞構成)、單相纖維型(由梭形細胞構成)和單相上皮細胞型(由上皮細胞構成)4類，以雙相型和單相纖維型最常見。PPSS通常表達EMA、Bcl-2、CD99、CK和Vimentin，不表達SMA、Desmin和S-100[7]。PPSS需要與肺轉移性滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤、惡性周圍神經鞘瘤等疾病相鑒別。肺轉移性滑膜肉瘤存在原發病灶，通常可以觸及腫塊，伴觸痛，CT多表現為大小不等、邊緣清晰的圓形或類圓形結節影。平滑肌肉瘤的梭形細胞胞漿伊紅染色深，免疫組織化學染色 SMA和DeSmiri陽性。纖維肉瘤的梭形細胞呈束狀交織排列，上皮標記陰性。惡性周圍神經鞘瘤的梭形細胞呈波浪狀，免疫組化S-100陽性，上皮標記陰性[8]。本例患者主要癥狀為咳嗽、氣短、胸痛，容易被 IPF的癥狀掩蓋。胸部CT右肺下葉可見巨大混雜密度團塊影，右側包裹性胸腔積液，肺組織病理學及免疫組化結果符合SS，故可明確診斷為PPSS。

PPSS的治療方案主要根據腫瘤分期選擇。對于無淋巴結轉移、腫瘤<5cm的患者以手術切除為主；對于不能手術的晚期患者選擇化療、放療、分子靶向(如安羅替尼)及免疫治療(NY-ESO-1)[9]。PPSS化療方案主要是多柔比星聯合異環磷酰胺，其他化療藥物還有蒽環類藥物如阿霉素等。化療可以使腫瘤縮小并治療潛在的微小轉移灶，提高肺SS患者的生存率[10]。安羅替尼是一種多靶點的受體酪氨酸激酶抑制劑，通過抑制成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor, FGFR)、血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)及血小板衍化生長因子受體(platelet-derived growth factor receptor, PDGFR)，抑制腫瘤血管生成及生長，通過抑制干細胞因子的受體C-Kit，干擾腫瘤細胞的正常生長[11]。本病例患者因不能耐受化療和放療，采用安羅替尼抗腫瘤治療，但療效差，患者很快死亡。

研究表明IPF患者發生肺惡性腫瘤的風險比正常人高7%～20%，多見于有吸煙史并伴有肺氣腫的患者[12]。IPF與肺惡性腫瘤有多種共同的分子和細胞過程，如成纖維細胞激活和不受控制的增殖、成纖維細胞間充質轉化、內質網應激、生長因子表達的改變、氧化應激以及遺傳和表觀遺傳變異等[13]。與單純IPF患者相比，IPF合并肺惡性腫瘤患者的平均生存時間更短[14]。Kato等[15]報道IPF患者診斷肺惡性腫瘤后1年、3年和5年的全因死亡率分別為53.5%、78.6%和92.9%。IPF患者最常見的肺惡性腫瘤是鱗狀細胞癌，其次是腺癌，也有報道大細胞肺癌和小細胞肺癌[16-17]。尚未見IPF合并PPSS的報道。本例患者4年前診斷IPF，但未及時抗纖維化藥物治療，未定期評估，導致IPF逐漸進展，且未及時發現合并肺惡性腫瘤，失去了最佳治療時機。

綜上所述，IPF合并PPSS患者通常起病隱匿，腫瘤癥狀容易被 IPF的癥狀掩蓋，治療手段有限，而且放、化療和手術治療都可能導致IPF進展，所以IPF合并PPSS時治療更加困難。應對IPF患者定期評估，早診斷、早治療，及早發現合并癥或并發癥，以延緩疾病進展，提高患者的生存時間。