慢性腎功能不全合并肺動脈高壓的診治進展

閆春朗 羅文杰 殷娥高 管蓉 雷雯

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是指：由多種異源性疾病(病因)和不同發病機制所致肺血管結構或功能改變，引起肺血管阻力和肺動脈壓力升高的臨床和病理生理綜合征[1]。根據2015年歐洲心臟病學會(ERS)的分類，將PH分為五組：包括動脈性肺動脈高壓(第1組)、左心疾病所致肺動脈高壓(第2組)、肺病和(或)低氧所致肺動脈高壓(第3組)、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓和其他肺動脈阻塞性疾病(第4組)、未明原因和(或)多因素所致肺動脈高壓(第5組)[2]。2000年Yigla等首次通過超聲發現經動靜脈內瘺行血液透析且無心肺疾病的患者中存在肺動脈高壓，將其定義為“機制不明的肺動脈高壓”，歸于第5類PH[3]。在慢性腎功能不全患者中，PH的存在與全因死亡率和心血管不良事件的增加獨立相關[4]。慢性腎功能不全合并PH的發病機制目前仍不明確且缺乏有效的治療措施，還需要更多的研究來進一步了解其發病機制和治療方案。下面就慢性腎功能不全合并肺動脈高壓的發病機制及治療的研究進展進行初步的探討。

一、流行病學

慢性腎功能不全患者中由超聲心動圖診斷的PH患病率為38%，其中血液透析患者PH患病率為40%，明顯高于腹膜透析患者的PH患病率19%[5]。Meta分析顯示，有PH的慢性腎功能不全患者的總死亡率高于無PH的患者(RR 2.02；95%CI 1.70～2.40)[5]。與慢性腎臟疾病(chronic kidney disease, CKD)1～5期的患者相比，接受透析的終末期腎病患者PH死亡的風險更高[6]。Maryam等的一項橫斷面研究發現血液透析組的平均肺動脈壓明顯高于腹膜透析組(P<0.001)[7]。然而，在現有的研究中，研究人員主要將注意力集中在血液透析患者身上，有關腹膜透析患者PH的文獻資料有限[8]。此外，只有一部分被認為心血管風險較高的終末期腎病患者接受了右心導管術和超聲心動圖檢查，因此目前的研究可能高估了慢性腎功能不全人群中PH的患病率[9]。

二、發病機制

慢性腎功能不全患者PH的發病機制尚未完全闡明，其中肺血流量增加和肺血管阻力增加是PH發生的兩個可能的主要機制[10]。進一步研究慢性腎功能不全所致PH的發病機制可以更好地采取針對性干預措施和改善這一組復雜患者的臨床預后[9]。

肺動脈高壓的形成由毒素的蓄積、貧血、繼發性甲旁亢、鈣磷代謝異常、血管內皮功能紊亂、氧化應激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活等一系列因素所致，這些因素可能通過直接或間接作用影響肺動脈舒縮功能，引起肺動脈鈣化防御、動脈粥樣硬化或血管重塑等，進而導致肺動脈高壓[11]。低鈣、高磷酸鹽、鈣磷產物增多和甲狀旁腺激素升高與PH顯著相關[12]。Zhang 等對705例慢性腎功能不全患者的回顧性研究得出甲狀旁腺素與慢性腎功能不全患者的PH有關，且繼發性甲狀旁腺功能亢進是預測慢性腎功能不全患者發生PH的重要因素[13]。Zeng等采用正向條件Logistic回歸分析表明，動靜脈瘺比例、CRP水平和射血分數是慢性腎功能不全患者PH的最高危險因素，且PH組患者吸煙、收縮壓、舒張壓、平均動脈壓、動靜脈瘺發生率明顯高于非PH組(P均<0.05)[14]。

現在普遍認為CKD患者的PH主要是“毛細血管后”性質的，即肺循環靜脈被動充血所致[15]。在Edmonston 等納入的一項12618名接受右心導管術的患者的研究中表明單純性毛細血管后肺動脈高壓(39.0%)和毛細血管前后合并肺動脈高壓(38.3%)是CKD患者中最常見的PH亞型[16]。毛細血管后肺動脈高壓通常與液體超載和左心室功能不全有關，慢性容量超負荷是一個關鍵因素，血管內容量超負荷本身就可以增加肺動脈壓[17]。Li等通過多元線性回歸分析得出，心輸出量是影響肺動脈收縮壓的獨立危險因素[10]。此外還通過單因素分析證實，貧血是慢性腎功能不全患者PH的危險因素，貧血可能加重慢性腎功能不全患者的缺氧和增加心輸出量[10]。

Yigla 等首次報道了血液透析患者合并PH，非透析慢性腎功能不全患者也易并發PH，其發生率及肺動脈壓水平與腎功能惡化有關[18]。PH是血液透析患者死亡的獨立預測因子，但原因尚不清楚。Atul等在一項橫斷面觀察性研究中發現，血液透析持續時間和動靜脈瘺的增加與PH的嚴重程度顯著相關[12]。Santosh 等的研究發現維持性血液透析開始后新發PH的概率很高，且患病率隨著接受透析年限的增加而增加[19]。

此外，生物不相容的透析膜誘導的炎癥導致中性粒細胞活化和遷移至肺部，是血液透析患者中PH的另一個原因[17]。高水平的炎性細胞因子在終末期腎病患者中較常見。因此，感染和血液透析膜之間的相互作用可促進PH的發展[20]。另外，血液透析相關的反復空氣微栓塞可能會導致肺血管損傷和重塑[21]。在Nishimura等納入1988例終末期腎病患者的研究中發現，血管通路的建立可能部分參與了終末期腎病患者中PH壓的發病機制；然而，目前尚不確定PH發作后關閉血管通路對改善肺動脈壓或患者生存率是否有效[22]。

慢性腎功能不全患者的睡眠障礙與PH有關，睡眠呼吸暫停對慢性腎功能不全患者有顯著影響。Lin等的研究提出與普通人群相比，慢性腎功能不全患者中睡眠呼吸暫停的存在可以導致腎功能的惡化和腎小球濾過率的下降，這是由間歇性缺氧和各種其他機制介導的，包括睡眠呼吸暫停對血壓和交感神經系統活動的影響、對腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活等[23]。同時，慢性缺氧是一種主要的肺血管收縮劑，可能在增加肺血管阻力中發揮作用，慢性阻塞性肺疾病是慢性腎功能不全血液透析患者中一種常見且診斷不足的合并癥，有研究表明血液透析會導致第一秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second,FEV1)、用力肺活量(Forced vital capacity,FVC)略有下降[24]。在一項動物實驗中表明，慢性間歇性低氧會導致腎小球系膜細胞增生、腎小管上皮細胞水腫和腎細胞刷狀邊界丟失，從而導致腎功能的惡化[25]。

Maryam等的研究結果強調了血清成纖維細胞生長因子-23(FGF-23)水平在終末期腎病患者血管并發癥發生中的作用，且強調血清FGF-23水平與肺動脈高壓顯著相關[26]。有一些基因突變，如骨形態發生蛋白受體2型(Bone Morphogenic Protein Receptor type 2，BMPR2)發生突變與特發性肺動脈高壓有關[27]。一項前瞻性的實驗研究表明，鈉/葡萄糖共轉運體2(SGLT2)抑制劑能改善慢性腎功能不全患者的腎臟和心血管結局，能夠降低右心室收縮壓，并減輕不良的肺重構[28]。在調節鈣離子的代謝方面，Liao等的研究表明電壓型機械敏感離子通道組件1(piezo type mechanosensitive ion channel component 1，Piezo1)的表達和活性增強將導致特發性肺動脈高壓患者的肺動脈平滑肌細胞內鈣濃度升高和細胞增殖[29]。Travers等的研究表明維生素D受體激動劑與透析患者PH患病率相關[30]。Zhang等報道的三例甲基丙二酸血癥(methylmalonic acidemia,MMA)合并心血管疾病患兒的案例中，這三名兒童合并MMA后同型半胱氨酸升高，神經系統、腎臟和血液系統均受到不同程度的影響，且其中兩名兒童患有嚴重的肺動脈高壓[31]。MMA通常與多器官受累有關，且MMA合并肺動脈高壓的患者通常有腎臟損害的并發癥，這與Petropoulos等的報道相一致[32]。Zhang等的研究表明MicroRNA-483與多個特發性肺動脈高壓基因有關，包括轉化生長因子-β(TGF-β)、轉化生長因子-β受體2(TGF-βR2)、β-連環蛋白、結締組織生長因子(CTGF)、白介素-1β(IL-1β)和內皮素-1(ET-1)，通過抑制靶基因轉錄產物的翻譯或誘導其降解來調節基因表達[33]。

三、診斷

PH診斷的金標準：血流動力學診斷標準為：在海平面靜息狀態下，右心導管測量平均肺動脈壓(mean pulmonary artery pressure,mPAP)>25 mmHg[2]。可通過經胸超聲心動圖評估肺動脈收縮壓(systolic pulmonary artery pressure，sPAP)來評估 PH，在不同的研究中sPAP的值有所不同；最常見的閾值是sPAP>35 mmHg，但其范圍從>30 mmHg到>45 mmHg不等[5]。根據中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021版)推薦意見：推薦超聲心動圖作為疑診PH患者首選的無創性檢查。推薦右心導管檢查作為疑診動脈性肺動脈高壓或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓的確診檢查[1]。因此，雖然右心導管直接測量肺動脈壓力是診斷PH的一種具有特異性的方法，然而并不是確認肺動脈高壓的首選檢查。

由于慢性腎功能不全合并PH的患者缺乏早期特異性的臨床癥狀和體征，因此在診斷時應該積極進行PH的必要初始檢查如心電圖、胸片、超聲心動圖等，為早期發現PH提供有用的信息。

四、治療

慢性腎功能不全患者PH的臨床治療還沒有具體的方案，尚處于研究階段，減輕容量超負荷和防治左心疾病是目前慢性腎功能不全相關性PH的主要治療模式。利尿劑或積極的容量管理是大多數慢性腎功能不全患者PH的主要治療方法[34]。在終末期腎病患者中，醫生可以利用生物阻抗等新穎的容量評估方法來不斷重新評估透析患者的目標體重[35]。目前建議用于治療 Ⅱ 型PH的藥物也可以擴展至慢性腎功能不全患者[36]。對于合并睡眠呼吸暫停的患者，應先接受睡眠研究評估以確定睡眠呼吸暫停的嚴重程度；那些患有嚴重睡眠呼吸暫停的患者應使用無創氣道正壓通氣治療以減少睡眠期間的呼吸暫停所導致的低氧負擔，也有研究表明通過腎臟替代療法可以顯著改善睡眠呼吸暫停和尿毒癥[9]。

前列環素受體激動劑、類前列腺素、磷酸二酯酶5型抑制劑等已被證明在降低肺動脈壓力的同時可起到保護腎臟的作用[37-38]。Hanaoka等的一項研究發現，這些藥物的腎臟保護作用可能在預防腎功能惡化中發揮額外作用[39]。此外Nishimura等的一項病例對照研究顯示用于治療慢性腎功能不全患者PH的內皮素-1受體拮抗劑(ERAS)具有較強的安全性和有效性[22]。ERAS是PH常用的一線治療藥物，常見的藥物包括波生坦(bosentan)、安立生坦(ambrisentan)、馬西替坦(macitentan)等。基于PH中5-羥色胺在肺血管內皮生成增加，針對該途徑的5-羥色胺拮抗劑相關藥物用于慢性腎功能不全相關性PH的研發工作已在進行中。Delaney等的研究表明5-羥色胺2A受體抑制劑對新生小鼠肺高壓和肺血管重構有保護作用[40]。在Hanaoka等在同一時期使用2 種或 3 種肺血管擴張劑的試驗中表明，肺血管擴張劑對延緩CKD患者腎功能進展有顯著影響的機制是它們的直接腎臟保護作用[39]。

腎移植是終末期腎病合并PH的最終治療選擇，已被證明可以降低肺動脈壓。右心導管術和肺血管阻力測量有助于識別死亡風險增加的一小部分PH患者。因此，在高危潛在腎移植受者的心血管評估中應考慮行右心導管術和肺血管阻力的測量，以確定哪些患者可能受益于容量管理或肺血管擴張劑治療，以降低移植前的肺動脈壓[9]。但是，嚴重的PH的存在通常又可以作為腎臟移植的排除標準[41]。

運動已被證明對任意一組PH患者均有益。目前有專門為PH患者設計的心肺康復計劃，能有效提高患者的運動能力[42]。中國肺動脈高壓診斷與治療指南(2021版)指出：第5大類PH，涉及多個系統的疾病，在進行病因篩查過程中不要漏診這一大類的疾病，應該警惕PH的發生和發展，盡早發現，盡早治療。這一類PH以治療原發疾病為主，建議轉診到相應的專科接受治療，目前不推薦靶向藥物用于這一類患者[1]。

五、小結

慢性腎功能不全合并PH的發病機制尚未明確、患者缺乏早期特異性的臨床癥狀和體征、存在較多的危險因素、臨床治療尚缺乏具體的研究，且慢性腎功能不全患者發生PH的概率較高、風險較大，終末期腎病透析的患者存在更高的死亡率和更差的預后。及早地發現慢性腎功能不全患者PH的存在，定期進行超聲心動圖監測，對存在的各種危險因素進行早期的預防，采取早期積極的容量管理、控制左心疾病及其他原發病、使用肺血管擴張劑、進行積極的心肺康復計劃、早期建議腎移植等措施，綜合多學科方法，以降低PH的進展和改善此類患者的遠期預后。對于PH的發病機制，目前已有研究從基因與分子層面進行了闡述，但對于慢性腎功能不全患者合并PH 的研究尚有限。進一步從基因層面探究慢性腎功能不全患者PH的發病機制，從分子途徑出發研發特定的分子靶向藥物用于臨床，或許將成為今后研究的方向之一。