紫杉醇藥涂球囊擴(kuò)張成形術(shù)聯(lián)合金屬裸支架置入術(shù)治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的臨床療效及安全性

王毅，鄭江華，2，程鵬，馮登

1 川北醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，四川南充 637000；2 川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血管外科

下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥（ASO）是指下肢動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成并引起下肢血管管腔狹窄、閉塞、血栓形成導(dǎo)致肢體慢性缺血的外周血管疾?。?］。其發(fā)病率高且預(yù)后較差，如果未經(jīng)及時(shí)且有效的治療，最終可能面臨截肢甚至死亡的嚴(yán)重后果。累及股淺動(dòng)脈及腘動(dòng)脈的患者至少占外周動(dòng)脈閉塞性疾病的50%［2］。目前ASO的治療方式主要包括經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)（PTA）、內(nèi)膜剝脫術(shù)、旁路轉(zhuǎn)流術(shù)、腰交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)、大網(wǎng)膜移植術(shù)等。PTA是目前臨床ASO首選治療方式，對(duì)人體創(chuàng)傷小且近期效果顯著，其主要通過血管腔內(nèi)球囊擴(kuò)張或支架置入重建下肢血運(yùn)，但術(shù)后血管遠(yuǎn)期通暢率較低，術(shù)后1年再狹窄率及閉塞率高達(dá)60%［3］。為改善遠(yuǎn)期療效，紫杉醇藥涂球囊問世，PTA聯(lián)合紫杉醇藥涂球囊擴(kuò)張術(shù)或藥涂球囊擴(kuò)張術(shù)聯(lián)合裸金屬支架置入術(shù)［4］在臨床得到應(yīng)用。紫杉醇藥涂球囊在球囊表面覆蓋了紫杉醇，可抑制平滑肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞增殖［5］。在普通球囊擴(kuò)張后，將藥涂球囊導(dǎo)管沿導(dǎo)絲送入到血管病變部位，加壓使球囊短暫擴(kuò)張，球囊表面藥物與病變血管充分接觸并發(fā)揮效應(yīng)。藥涂球囊對(duì)下肢動(dòng)脈血管閉塞性病變療效確切，特別是針對(duì)支架置入術(shù)后血管再狹窄患者，可顯著改善預(yù)后［6］。單用藥涂球囊雖可避免支架置入引起的血管慢性損傷、金屬與聚合物相關(guān)炎癥及支架斷裂等風(fēng)險(xiǎn)，但缺乏機(jī)械支架可能會(huì)增加血管的彈性回縮和血流量限制性解剖，這兩種情況都會(huì)對(duì)血管的通暢性產(chǎn)生負(fù)性影響［7］。目前國內(nèi)暫未有確切文獻(xiàn)報(bào)道，藥涂球囊擴(kuò)張術(shù)聯(lián)合金屬裸支架置入術(shù)的療效及安全性，且我國紫杉醇藥涂球囊處于臨床應(yīng)用的早期階段，此方面數(shù)據(jù)較為缺乏。為了解紫杉醇藥涂球囊擴(kuò)張成形術(shù)聯(lián)合金屬裸支架置入術(shù)治療下肢動(dòng)脈硬化閉塞癥的臨床療效及安全性，本研究采用紫杉醇藥涂球囊擴(kuò)張術(shù)聯(lián)合金屬裸支架置入術(shù)治療ASO患者29例，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血管外科2020年1月—2022年1月收治的60 例ASO 患者，均行下肢CTA 檢查，且通過TASC 分級(jí)、Rutherford分級(jí)評(píng)估病變程度。納入標(biāo)準(zhǔn)：①成功行下肢血管腔內(nèi)手術(shù)；②單側(cè)肢體發(fā)病；③行紫杉醇藥涂球囊擴(kuò)張成行術(shù)聯(lián)合金屬裸支架或單行金屬裸支架；④患者隨訪滿6 個(gè)月；⑤術(shù)后即刻造影血管通暢且膝下至少1 條動(dòng)脈流出道良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：①雙側(cè)肢體發(fā)病，患者手術(shù)方式為人工血管搭橋、單行藥涂球囊成形術(shù)未置入支架；②患者隨訪未滿6個(gè)月；③術(shù)后即刻造影不通暢或膝下流出道不通暢。根據(jù)病變程度及患者意愿分為A 組29 例和B 組31 例。A 組男17 例（58.6%）、女12 例（41.4%），年齡53～84（70.6 ± 8.8）歲，病程0.3～3（1.1 ± 0.8）年，股腘動(dòng)脈TASC 分級(jí)：A 級(jí)3（10.3%）例、B 級(jí)16（55.2%）例、C 級(jí)10（34.5%）例，Rutherford 分級(jí)：2 級(jí)3 例、3級(jí)9 例、4 級(jí)8 例、5 級(jí)9 例，術(shù)前踝肱指數(shù)（ABI）0.32～0.57（0.4 ± 0.08），閉塞長度2.8～18.2（9.9 ±5.0）cm，BMI 17.8～25.7（20.9 ± 2.1） kg/m2，高血壓16 例（55%）、糖尿病8 例（27.6%）、高脂血癥4例（13.8%）、冠心病9 例（31.0%）、腦梗死7 例（24.1%）、長期吸煙12 例（41.4%）。B 組男23 例（74.2%）、女8例（25.8%），年齡50～89（72.8 ± 9.9）歲，病程0.3～4（1.4 ± 0.8）年，股腘動(dòng)脈TASC 分級(jí)：A 級(jí)2（6.5%）例、B 級(jí)10（33.3%）例、C 級(jí)19（61.3%）例。Rutherford 分級(jí)：2 級(jí)1 例、3 級(jí)4 例、4 級(jí)12 例、5 級(jí)14 例，術(shù)前ABI 0.23～0.56（0.38 ±0.07），閉塞長度4.3～21.4（13.7 ± 5.5）cm，BMI 16.4～25.4（21.2 ± 2.4） kg/m2，高血壓17例（54.8%）、糖尿病4 例（12.9%）、高脂血癥4 例（12.9%）、冠心病9例（29%）、腦梗死8 例（25.8%）、長期吸煙19 例（61.3%）。A、B兩組年齡、性別、并發(fā)癥等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），患者均簽署手術(shù)同意書。

1.2 紫杉醇藥涂球囊擴(kuò)張成形術(shù)聯(lián)合金屬裸支架置入術(shù)方法 A 組行紫杉醇藥涂球囊擴(kuò)張成形術(shù)聯(lián)合金屬裸支架置入術(shù)，B 組行普通球囊擴(kuò)張術(shù)聯(lián)合金屬裸支架置入術(shù)。兩組術(shù)前均行下肢CTA 檢查，評(píng)估病變血管病變的位置、長度。術(shù)前患者均給予雙聯(lián)抗血小板治療（每日頓服阿司匹林100 mg、氯吡格雷75 mg，3～5 d）。術(shù)前完善相關(guān)輔助檢查、排除手術(shù)禁忌證。術(shù)中患者取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，手術(shù)部位局部浸潤麻醉后，選擇合適穿刺點(diǎn)，行Seldinger穿刺，置導(dǎo)管鞘并全身肝素化，置翻山鞘至患肢血管成功后，行腔內(nèi)動(dòng)脈造影評(píng)估病變情況，在導(dǎo)絲及導(dǎo)管的配合下開通病變（閉塞或狹窄）血管，當(dāng)順行開通失敗時(shí)，根據(jù)病變遠(yuǎn)端的血管情況行逆穿（穿刺點(diǎn)可以是股動(dòng)脈下段、腘動(dòng)脈、脛后動(dòng)脈、腓動(dòng)脈以及脛前動(dòng)脈等），然后順逆結(jié)合開通血管，原則是避免損害病變遠(yuǎn)端的正常血管，同時(shí)選用合適大小的普通球囊進(jìn)行遞進(jìn)擴(kuò)張，擴(kuò)張后再次造影檢查，明確原病變血管的情況及流出道情況（至少有一支直線血流，足部染色情況可）。如果股腘動(dòng)脈有新鮮血栓，先進(jìn)行機(jī)械性吸栓，如果流出道有新鮮血栓，先置管溶栓。A 組患者選擇相應(yīng)病段合適的紫杉醇藥涂球囊，行血管腔內(nèi)成形術(shù)，擴(kuò)張至少3 min，在相應(yīng)位置行金屬裸支架置入術(shù)，隨后行血管造影評(píng)估閉塞及狹窄段血管顯影通暢情況。B 組在普通球囊擴(kuò)張成形術(shù)后選擇合適的裸金屬支架置入，術(shù)后即刻行血管造影評(píng)價(jià)治療效果。術(shù)前并發(fā)下肢病變血管同時(shí)伴血栓形成的患者，先行AngioJet 血栓抽吸系統(tǒng)吸栓及置管溶栓后再行球囊擴(kuò)張及支架置入，術(shù)后A、B 兩組均每日頓服阿司匹林100 mg 聯(lián)合氯吡格雷75 mg，持續(xù)6～12個(gè)月，并于門診定期復(fù)查術(shù)后患肢血管通暢度。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法 術(shù)后即刻評(píng)估手術(shù)效果，并記錄患者術(shù)后皮溫、足背或脛后動(dòng)脈搏動(dòng)、踝肱指數(shù)（ABI）。手術(shù)效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：顯效為術(shù)后患者臨床癥狀顯著改善且ABI＞0.9，有效為患者臨床癥狀改善及踝肱指數(shù)≤0.9 但較術(shù)前改善大于0.3，總有效等于顯效與有效的和。分別于術(shù)后3、6個(gè)月兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)門診隨訪，隨訪內(nèi)容包括術(shù)后血管通暢情況（彩超檢測(cè)）、支架在位情況、ABI、跛行距離、術(shù)后并發(fā)癥［中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)（紫杉醇不良作用評(píng)估）、支架內(nèi)血栓情況、支架再狹窄、患肢截肢率］及終點(diǎn)事件（截肢、死亡）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組手術(shù)效果比較 60 例患者手術(shù)均成功，術(shù)后即刻兩組患肢皮溫升高（t分別為12.46、12.50，P＜0.05），ABI 升高（t分別為24.3、22.3，P＜0.05），多數(shù)患者可再次觸及足背動(dòng)脈或脛后動(dòng)脈搏動(dòng)，術(shù)后造影可見血管病變部位狹窄程度較前明顯改善、血流速度增快。A 組顯效、有效、無效、總有效分別為4（12.9%）、25（73.5%）、0（0%）、29 例（100%），B 組分別為2（6.5%）、29（93.5%）、0（0%）、31 例（100%）。兩組手術(shù)總有效率比較，P＞0.05。兩組不同時(shí)間ABI、跛行距離見表1。兩組患者術(shù)后即刻及術(shù)后3 個(gè)月ABI 比較，t分別為1.8、1.55，P均＞0.05，術(shù)后3 個(gè)月跛行距離比較，t=0.8，P＞0.05。術(shù)后6 個(gè)月，與B 組比較，A 組ABI 高（t=3，P＜0.05），跛行距離長（t=2.2，P＜0.05）。

表1 兩組不同時(shí)間ABI、跛行距離（±s）

表1 兩組不同時(shí)間ABI、跛行距離（±s）

組別A組n ABI 跛行距離（m）29術(shù)前209.7 ± 150.3術(shù)后即刻術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月B組0.38 ± 0.07 0.84 ± 0.05 0.81 ± 0.06 0.79 ± 0.15 1 020.7 ± 251.2 1 155.2 ± 418.8 31術(shù)前146.8 ± 163.5術(shù)后即刻術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月0.40 ± 0.08 0.81 ± 0.06 0.78 ± 0.12 0.64 ± 0.25 950.0 ± 424.5 851.6 ± 614.2

2.2 兩組術(shù)后并發(fā)癥比較 術(shù)后3 個(gè)月，A 組再狹窄1例、支架內(nèi)血栓形成1例；術(shù)后6個(gè)月，共出現(xiàn)再狹窄4 例、支架內(nèi)血栓形成1 例，未出現(xiàn)患肢截肢及死亡病例；術(shù)后3個(gè)月，B 組再狹窄7例、支架內(nèi)血栓形成1例，術(shù)后6個(gè)月，再狹窄6例、支架內(nèi)血栓形成1 例、截肢2 例及死亡1 例。術(shù)后3、6 個(gè)月兩組中性粒細(xì)胞皆在正常生理范圍內(nèi)。

3 討論

ASO 發(fā)病率高且主要為老年群體，其最大的危險(xiǎn)因素是高脂血癥、高血壓、慢性腎病及糖尿病，上述危險(xiǎn)因素一旦大于3 個(gè)，患者患病風(fēng)險(xiǎn)將提高10倍，患者常因間歇性跛行、下肢劇烈疼痛、皮溫降低、足部潰瘍或足趾壞死就診，目前認(rèn)為使管腔狹窄、閉塞的主要原因是血栓形成及斑塊破裂［8］。ASO 治療難度大且預(yù)后較差，許多患者面臨多次手術(shù)，這也是全世界成人截肢的主要原因［9］。目前治療的主要方法包括風(fēng)險(xiǎn)因素調(diào)整、運(yùn)動(dòng)、抗血小板治療以及選擇性血運(yùn)重建。血管內(nèi)選擇性血運(yùn)重建仍被廣泛認(rèn)為是癥狀嚴(yán)重的股腘動(dòng)脈硬化閉塞的首選方法［10］，有研究報(bào)道，目前主要的手術(shù)方式包括PTA 聯(lián)合支架置入、內(nèi)膜剝脫術(shù)、旁路轉(zhuǎn)流術(shù)、藥涂球囊擴(kuò)張。股腘動(dòng)脈是下肢動(dòng)脈硬化閉塞最常見的部位，其典型特征為多節(jié)段、長段閉塞且伴有大量的鈣化灶與粥樣斑塊，普通球囊擴(kuò)張后置入支架，中遠(yuǎn)期通暢率低［11］。支架置入后，血管內(nèi)膜及平滑肌細(xì)胞仍增生，嚴(yán)重可導(dǎo)致支架斷裂或血栓形成，使血管再次閉塞。藥涂球囊通過局部釋放紫杉醇等抑制平滑肌增殖的藥物來改善術(shù)后的長期預(yù)后，為了進(jìn)一步改善藥物在病變部位的吸收及保留，科研人員研制出了LUTONIX?藥物涂層球囊導(dǎo)管，為醫(yī)務(wù)人員在臨床上的治療提供了更多的選擇［12］。紫杉醇目前在臨床上主要用于惡性腫瘤的化療，最大的不良作用是導(dǎo)致中性粒細(xì)胞的減少，其安全性常遭受質(zhì)疑。一項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)進(jìn)行5年的隨訪，最后得出結(jié)論，紫杉醇藥涂球囊在治療股腘動(dòng)脈硬化閉塞有效且安全，紫杉醇暴露水平與死亡率之間沒有相關(guān)性［13］。藥涂球囊聯(lián)合金屬裸支架可以顯著改善預(yù)后、降低血管再次狹窄、閉塞的風(fēng)險(xiǎn)。

近年，血管腔內(nèi)治療的臨床研究逐年增加，研究重點(diǎn)也主要集中在介入手術(shù)中血管重建率、一期通暢率、遠(yuǎn)期管腔丟失、再狹窄率及ABI 的變化。TEPE 等［14］對(duì)80 例股腘動(dòng)脈行紫杉醇藥涂球囊聯(lián)合支架的ASO 患者進(jìn)行了12 個(gè)月的隨訪，其中7 例患者失訪，其余的73 例患者保持著74.4%的通暢率，且二次通暢率高達(dá)89%，全因死亡率為2%，這些患者盧瑟福分級(jí)、ABI和腳趾壓力方面也都有所改善。納入了155 例患者的RCT 研究結(jié)果表明，藥涂球囊聯(lián)合支架置入6個(gè)月時(shí)再狹窄率和晚期管腔丟失較普通球囊聯(lián)合支架置入降低，24 個(gè)月時(shí)相比，靶血管病變?cè)偻@著降低，但值得注意的是其靶血管內(nèi)血栓形成增高［15］。本研究與該研究結(jié)果基本一致。

紫杉醇在抑制血管內(nèi)膜增生方面的療效是確切的，但物理支撐對(duì)抗彈性回縮也至關(guān)重要。本研究結(jié)果顯示術(shù)后即刻兩組患者ABI及臨床癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，術(shù)后3 個(gè)月兩組ABI 及跛行距離比較雖無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但可發(fā)現(xiàn)A 組有優(yōu)于B 組的趨勢(shì)。術(shù)后6 個(gè)月兩組ABI 及跛行距離存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示A 組患者預(yù)后優(yōu)于B 組。A 組患者在隨訪過程中未出現(xiàn)紫杉醇藥物不良反應(yīng)（所有患者中性粒細(xì)胞未減少）、死亡、截肢嚴(yán)重并發(fā)癥。兩種方式都能夠及時(shí)重建下肢血運(yùn)，拯救缺血患肢，減輕患者痛苦，但藥涂球囊聯(lián)合支架置入改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后及減少術(shù)后并發(fā)癥方面遠(yuǎn)優(yōu)于普通球囊聯(lián)合金屬支架置入。

綜上所述，紫杉醇藥涂球囊聯(lián)合裸金屬支架置入治療ASO 患者效果顯著且安全性高，可有效改善患側(cè)的肢體循環(huán)，降低術(shù)后再狹窄率，對(duì)于原發(fā)病變和支架術(shù)后再狹窄有良好的應(yīng)用前景。本研究的局限性在于隨訪時(shí)間短、樣本量小、且未能行血管造影檢查，下一步將在繼續(xù)隨訪手術(shù)患者的同時(shí)增加新的手術(shù)患者且將隨訪時(shí)間延長，進(jìn)一步驗(yàn)證此研究結(jié)果。