“長新冠”臨床表現研究進展

王文媛，王舒穎，李萬怡，趙啟君，張濤，王永軍

甘肅省婦幼保健院 甘肅省中心醫院小兒呼吸二科，蘭州 730070

自2019年新型冠狀病毒感染（以下簡稱新冠）爆發以來，已造成了數億人的發病及數百萬人的死亡，目前其仍在全球大范圍流行。隨著對新型冠狀病毒的不斷認識，發現許多感染過新型冠狀病毒的患者在急性感染控制后的不同時間段內會出現不同程度的癥狀，涉及全身各個器官，且其癥狀可能持續很長時間，稱為“長新冠”。世界衛生組織指出“長新冠”是指感染新型冠狀病毒的3個月后還有癥狀，至少持續2 個月，病情無法由其他診斷解釋。這些癥狀可能是急性感染恢復后出現的新癥狀，也可能從疾病開始就出現，且可反復或復發，通常會對日常功能產生影響。一項隊列研究［1］發現，26%的人感染后2個月仍有中至重度的癥狀，15%的人在8個月時出現中度至重度癥狀，最常見的癥狀是味覺或嗅覺喪失，疲勞和呼吸短促。另一項來自武漢的研究［2］對1 733 例新型冠狀病毒感染后康復患者進行為期6～9 個月的隨訪，發現76%的患者在發病6 個月后至少出現一種癥狀，女性比例更高，最常見的癥狀是疲勞或肌肉無力，26%的有睡眠困難，23%的有焦慮或抑郁，甚至在6 個月以后也是如此。盡管目前人們對新型冠狀病毒感染后的臨床表現和治療方法有一定的認識，但對于感染新型冠狀病毒后的長期癥狀，即所謂的“長新冠”了解尚不清楚。本研究就新型冠狀病毒感染后引起的全身各系統損傷的長期臨床表現進行綜述，以提高人們對于“長新冠”的認識。

1 呼吸系統損傷表現

盡管新型冠狀病毒感染可對全身產生廣泛影響，但肺臟作為病毒攻擊的重點對象，急性感染引起的多種病理變化可通過多種機制導致肺實質和間質的損傷，促進肺纖維化并導致長期癥狀的發生［3］，主要包括咳嗽、呼吸困難、胸痛、咳痰、胸悶等，部分患者會出現呼吸機依賴、離氧困難，同時伴隨著肺部影像學及肺功能的異常等肺纖維化的表現。

一項META 分析［4］顯示，新型冠狀病毒感染后呼吸困難、胸痛和咳嗽是最常見的呼吸癥狀，發生率分別為37%、16%、14%。其他研究［5］也顯示，呼吸困難是最常見的，22.9%～53.0%的患者在感染后2 個月仍存在呼吸困難。在出院后3 個月隨訪，60%的患者出現咳嗽，43%出現咳痰增多，62%的患者出現活動后胸悶和心悸［6］。由于呼吸衰竭而行氣管切開的患者中，脫機困難仍是問題。西班牙的一項多中心研究［7］顯示，120 家醫院的1 890 例行氣管切開的患者中，隨訪1個月后只有52.1%的患者成功脫機。此外，因病毒對肺生理病理的長期損害，高達6.6%的患者出院后仍有離氧困難的情況［5］。

在感染后的3 個月，部分患者會出現影像學的異常，包括毛玻璃樣改變及胸膜下束帶狀高密度影形成，同時伴肺功能異常；在感染后的6 個月，部分患者出現持續的CT改變，包括毛玻璃樣改變以及提示纖維化的持續進展，如網狀結構的形成及不同程度的肺實質的損害［8］。一項回顧性研究［9］納入52 例患者，首次CT 和隨訪CT 間隔3 個月，其中42.3%的患者隨訪的CT有殘留病變，最常見的是毛玻璃樣改變（54.5%），其次是混合毛玻璃樣改變和胸膜下實變（31.8%）和肺實變（13.7%），且這些患者的首次CT 的嚴重程度評分更高，住院時間更長，ICU 入院率更高，白細胞計數更高。也有研究［10］顯示，在出院4 周的患者中，大多數患者的CT 有實質性改善，但54%的患者存在持續異常，最常見的是小葉間隔增厚和局灶或多部位的毛玻璃樣改變。而對于需要機械通氣的重癥患者在出院3 個月后進行CT 檢查，發現只有4%的患者影像學表現正常，89%的患者出現毛玻璃樣改變，67%的患者出現纖維化［11］。

大約75%的出院患者在30 d 內會出現肺功能異常，25%的患者出院3 個月肺功能仍異常，最常見的是一氧化碳彌散功能降低，且彌散功能的降低及CT 上的異常表現和纖維化的程度與疾病的嚴重程度有關［12］。一項對1 733 例新型冠狀病毒感染康復出院患者進行為期6～9 個月的隨訪研究［2］發現，病情較重的患者出現肺彌散功能異常的風險增加，且在重癥患者的中比例較高。

2 心血管系統的表現

新型冠狀病毒感染后心血管系統也伴有不同程度的癥狀，心臟不適是許多“長新冠”患者的常見癥狀，包括胸痛不適、心悸、乏力、胸悶、氣短、體位性心動過速等，主要與新型冠狀病毒感染后導致的高血壓、心肌損傷、心肌梗死、心力衰竭和心律失常，進而導致的心功能損害有關［13］。

在一項涉及12 095 836 例的隊列研究中發現，新型冠狀病毒感染后的12個月，其發生心血管疾病的風險增加，包括心律失常、缺血性和非缺血性心臟病、心包炎、心肌炎、心力衰竭和血栓栓塞疾病，無論年齡、種族、性別和其他心血管危險因素，包括肥胖、高血壓、糖尿病、慢性腎病和高脂血癥。在感染新型冠狀病毒之前沒有任何心血管疾病的人群中，上述這些風險也是增加的，說明即使沒有心血管疾病的高危因素的人，在感染新型冠狀病毒后其罹患心血管疾病的風險增加［14］。在一項以心肌炎為重點的研究［15］中，患者的臨床表現從疲勞和呼吸困難的輕微癥狀，逐漸過渡到完全衰竭。在這些患者中，肌鈣蛋白和腦鈉肽的升高也反映了心肌損傷和心室擴張，但心電圖表現是非特異性的，不會表現出典型的彌漫性ST段抬高［16］。

新型冠狀病毒感染后出現心血管系統疾病損傷的作用機制尚不完全清楚，可能的機制包括病毒直接入侵心肌細胞造成的持續損傷及后期的細胞凋亡，內皮細胞的感染導致的炎癥，心臟組織中多種細胞類型的轉錄改變，補體激活和補體介導的凝血功能障礙和微血管病變，ACE2 的下調和腎素血管緊張素醛固酮系統的失調，自主神經功能障礙，促炎細胞因子水平升高和通過Smad 通路激活TGF-β 信號通路誘導心肌細胞纖維化和疤痕組織的形成等，異常持續的免疫激活狀態、自身免疫或病毒在免疫活化部位的持續存在也被認為是新型冠狀病毒感染后肺外表現的可能原因［13，17］。

3 神經系統損傷表現

目前，神經系統損傷被認為是新型冠狀病毒感染后比較嚴重的危害。一項回顧性研究發現，有36.4%的患者出現神經系統癥狀，主要分為三類：一是中樞神經系統表現，如頭痛、頭暈、意識障礙、急性腦血管疾病、癲癇、注意力不集中、記憶力受損等認知功能障礙等；二是周圍神經系統表現，如味覺減退、嗅覺減退、食欲減退、神經痛、聽力減弱、耳鳴等；三是骨骼肌損傷，如肌肉疼痛等。與非重癥新型冠狀病毒感染患者相比，重癥感染患者更容易出現神經系統癥狀，尤其是急性腦血管疾病、意識障礙和骨骼肌損傷后出現的臨床癥狀。此外還發現有肌肉癥狀的患者其肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平更高，嚴重感染患者的肌酸激酶和乳酸脫氫酶水平明顯高于非嚴重感染患者［18］。

3.1 頭痛 頭痛是新型冠狀病毒感染后神經系統另一持續的癥狀，高達91%的康復患者存在間歇性頭痛，且持續時間超過28 d。一項來自西班牙的隊列研究顯示，住院期間有74.6%的患者存在頭痛癥狀，其中24.7%患者有偏頭痛樣的嚴重疼痛發作，部分患者伴有嗅味覺減退；不容忽視的是，隨訪6周后，37.8%的患者仍有持續頭痛，其中超過50%的患者既往無頭痛病史［19］。

3.2 持續性疲勞 在新型冠狀病毒感染后的長期癥狀中，最常見的是持續性疲勞（53.1%～72.0%），從ICU 出院的患者可發生慢性疲勞，輕癥的患者也可發生［20］。MANTOVANI 等［21］研究發現，新型冠狀病毒感染康復后會出現疲勞、睡眠障礙、疼痛、情緒變化和主觀認知障礙等肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合征（ME/cfs）樣癥狀，持續時間超過6 個月。另一項關于新型冠狀病毒感染后持續疲勞的研究發現，ME/cfs 樣癥狀與急性感染期的臨床/炎癥特征無相關性，說明ME/cfs 樣癥狀可能與新型冠狀病毒感染嚴重程度無關［22］。

3.3 嗅覺功能障礙 嗅覺功能障礙是新型冠狀病毒感染后的常見癥狀，嗅覺功能障礙的患病率很高，為40%～98%。通過心理物理嗅覺測試發現，嗅覺功能障礙主要發生在重度感染的患者中［23］。在感染后的40 d，21%的患者可以檢測到嗅覺功能障礙［24］。來自意大利的一項單中心研究，利用33項標準化的心理物理嗅覺識別測試，結果顯示中—重度新型冠狀病毒感染患者嗅覺功能障礙發生率達64%，而在感染急性期有嗅覺功能障礙的康復患者的發生率達58%，這個比例與患者在住院期間發生低氧血癥的比例相近（64%）。康復者的主觀嗅覺恢復時間，從幾天到4 個月不等。也有研究［25］發現，嗅覺喪失達68%，說明持續性嗅覺減退可能是新型冠狀病毒感染后的長期后遺癥。

3.4 感覺及運動功能障礙 除其他神經系統損傷外，中風已被確定為新型冠狀病毒嚴重感染后的常見疾病，其主要表示是感覺功能障礙（如面部、四肢麻木，耳鳴，視力模糊，甚至可能失明）及運動功能障礙（如肢體活動不靈活、走路不穩、肌肉痙攣等），但其病理生理學機制仍不清楚。膿毒癥誘發的機體高凝血癥，以及由其繼發的內皮功能障礙和血管內血栓的形成可能是其原因。目前，在新型冠狀病毒感染患者中，中風包括靜脈竇血栓形成、蛛網膜下腔出血、腦出血和缺血性中風等，其中缺血性中風最常見［26］。中風癥狀的出現通常與感染后的1～3周發生的大血管閉塞有關，且男性中風發病率高于女性；與未感染新型冠狀病毒的中風患者相比，新型冠狀病毒感染患者有更高的D-二聚體、鐵蛋白、乳酸脫氫酶和肌鈣蛋白，但影像學確診的缺血性卒中發生率很低，大多數中風是隱源性的，可能與獲得性血液高凝狀態有關［27-28］。

3.5 下丘腦—垂體功能障礙 既往研究提示，新型冠狀病毒感染可致下丘腦—垂體軸受累，導致患者出現生物鐘紊亂（如晝夜睡覺顛倒）、性功能障礙及尿崩癥等。在一項研究［29］中，40%的患者出現了下丘腦—垂體軸受累表現，最常見的是中樞性低皮質醇癥，但87.5%患者的癥狀在1年內消失。在少數男性康復者中，由于免疫介導的損傷，下丘腦—垂體—睪丸軸的功能發生障礙，出現性功能障礙［30］。同樣，1 例重癥新型冠狀病毒感染的68 歲男性也出現了垂體功能障礙，其在感染后23 d 出現精神狀態改變、多尿和其他尿崩癥的特征。關于新型冠狀病毒感染后出現下丘腦—垂體軸受累的原因，炎癥介導的可逆性垂體炎和直接免疫介導的損傷可能可以解釋。由于SARS-CoV-2可高表達ACE-2受體，從而直接靶向作用于下丘腦和垂體組織［31］。此外，在對患者的尸檢分析中也發現SARS-CoV-2 基因介導垂體的水腫和變性，從而可以解釋垂體損傷［29］，然而損害是否可逆的問題仍然沒有答案。

3.6 吞咽功能異常 新型冠狀病毒感染的患者面臨著發生吞咽異常的風險，可能與新型冠狀病毒感染后導致IX 和X 顱神經周圍神經病變有關。ISHKANIAN 等報告了一例與該病毒引起的肌炎相關的吞咽困難，同時眾所周知，誤吸、肺炎、營養不良、住院時間延長都可能導致吞咽困難［32］。貝爾氏麻痹又稱特發性面神經麻痹，是一種病因不明的下運動神經元面癱，HOGG 等［33］進行的一項前瞻性研究發現，在新型冠狀病毒流行期間，兒科貝爾麻痹的發病率顯著增加，且已有關于成人新型冠狀病毒感染患者并發面癱的研究報道。

4 精神系統損傷表現

新型冠狀病毒感染者還會出現精神系統的長期癥狀，可能與感染引發的免疫系統紊亂導致的精神病理學改變有關，在以往的冠狀病毒感染爆發后也觀察到精神疾病的一些表現。在一項對出院患者進行1 個月的隨訪研究［34］發現，28%的患者有創傷后應急障礙，31%抑郁，42%焦慮，20%強迫癥癥狀，40%失眠，總體來說，56%的患者在至少一個臨床緯度上屬于病理范圍。HUANG 等［2］也報道，23%的患者在出院60 d 出現焦慮或抑郁，甚至在6 個月以后也是如此。美國開展的一項大規模隊列研究［35］顯示，與其他系統（如呼吸系統、心血管系統）相比，新型冠狀病毒感染后14～90 d 內出現新精神疾病的發病率有所增加，其中焦慮、失眠和癡呆最常見。

5 泌尿系統損傷表現

急性腎損傷在急性感染期很常見，約5%的住院患者需要進行腎替代治療。急性腎損傷的主要臨床表現為血尿、蛋白尿、少尿、血肌酐和（或）尿素氮升高。在一項回顧性研究中，35%的急性腎損害的患者出院時仍有腎功能異常，30%需要住院透析的患者出院后仍需透析，隨訪21 d，出院時腎病的患者中有36%恢復，但這些康復患者中仍有14%復發腎病［36］。來自武漢的一項為期6 個月的隨訪研究［2］發現，35%的新型冠狀病毒感染幸存者出現腎功能損害，13%的患者在最初發病期間腎功能正常后出現新發腎功能障礙，可能與腎近端小管中富集的血管緊張素轉換酶2 可介導SARS-CoV-2 進入上皮細胞積聚，引起細胞毒性和炎癥細胞浸潤有關。

6 血液系統損傷的表現

急性新型冠狀病毒感染后血液處于高凝狀態，進而導致血栓栓塞事件的發生，特別是在危重患者中，這種凝血功能障礙的病因是多因素的，包括微血管功能障礙，炎癥細胞因子引起的組織因子表達增加，以及缺氧對缺氧誘導的轉錄因子上調的影響［3］。新型冠狀病毒感染后，隨著炎癥因子的釋放以及組織因子和引起血小板活化的凝血酶的上調，進而導致內皮細胞病變和血栓前狀態［28］。同時，新型冠狀病毒感染表達在肺、心臟、腎臟、大腦和血管組織中的血管緊張素轉換酶2 受體細胞上，導致血管緊張素轉換酶2 受體下調和血管緊張素2（血管收縮劑）向血管緊張素1-7（血管舒張劑）的分裂減少，增加血管閉塞和腦血管事件的風險［37-38］。此外，研究發現在雙側缺血性梗死的患者中，血液學檢查提示有獲得性和短暫性血栓性傾向（即抗磷脂綜合征）。重癥監護室需機械通氣的重癥新型冠狀病毒感染膿毒血癥患者更容易出現長時間的低血壓和血壓波動，導致可逆性腦病綜合征、心律失常和心臟驟停的出現，這些都增加了腦灌注不足的可能性［27］。

7 皮膚損傷的表現

在新型冠狀病毒感染者的皮膚表現中，麻疹樣改變是最常見的皮膚表現，發生率為36.1%，其次是斑丘疹（34.7%）、蕁麻疹（9.7%）。疼痛性肢端紅紫色丘疹（15.3%），主要集中在軀干（66.7%），手足皮膚表現占19.4%［39］。同時，也有研究發現，休止期脫發也可能其表現之一。ROSSI 等［40］報道了14 例新型冠狀病毒感染后1～3月出現了休止期脫發，比典型的休止期脫發早，脫發中位持續時間為5 個月（1～6月之間），但毛狀圖特征與典型的休止期脫發無差異，可能機制有促炎細胞因子的釋放和病毒對毛囊的直接損害。在對538 例新型冠狀病毒感染患者進行為期3個月的隨訪中發現，身體衰退或疲勞、活動后呼吸暫停和脫發在女性中比男性更常見［41］。

8 消化系統損傷的表現

消化道癥狀在急性感染期很常見，在恢復期也會出現。研究顯示，腹瀉是十大最常見的癥狀之一，其他長期癥狀包括惡心、嘔吐、腹痛和食欲不振，這些持續癥狀可能與病毒在胃腸道內的持續復制有關，因為即使在呼吸道樣本中核酸檢測陰性，仍可看到病毒在糞便中的長時間排出，還可能與胃腸微生態的改變有關［3］。

總之，新型冠狀病毒感染后主要累及呼吸、心血管、神經、精神、泌尿、血液、皮膚和消化等多個系統。最常見的“長新冠”臨床表現是持續疲勞、間歇性頭痛、咳嗽、呼吸困難，嗅味覺減退、肌肉疼痛，其他可能會出現的癥狀包括記憶力減退、睡眠障礙、胸痛或胸悶、心悸、抑郁和焦慮、惡心、腹瀉、皮疹等。然而目前對于“長新冠”的研究尚不成熟，未來的研究一方面要致力于其發病機制的研究；還要進一步完善新型冠狀病毒感染患者的健康管理系統，對新型冠狀病毒感染出院患者進行長期隨訪，以明確“長新冠”的潛在影響；另一方面還需建立“長新冠”的醫療救助計劃，完善心理衛生服務體系，進而健全社會支持體系。世界各國政府和衛生系統應做好準備，急需但迄今仍缺乏的、緊迫和協調的長期全球應對戰略，以應對新型冠狀病毒感染大流行可能對全身各系統增加的疾病負擔和長期健康問題。