基于“肺腸同治”探討肺炎喘嗽與腸道菌群的關系*

王曉利,任玉梅,李瑋

1.河南中醫藥大學第二附屬醫院/河南省中醫院,河南 鄭州 450002; 2.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046

“肺腸同治”是以中醫藏象學說“肺合大腸”為理論基礎,經過歷代醫家發揮、實踐確立的治療原則,是臨證中治療肺系、腸系疾病的重要指導思想。肺炎喘嗽是小兒常見的肺系疾病之一,以熱、咳、痰、喘為主要臨床表現,屬現代醫學兒童肺炎范疇,選用合適的抗生素是其主要治療手段。研究顯示,抗生素可影響重癥肺炎患兒的腸道微生態狀態,尤其是嬰幼兒使用抗生素后極易發生腸道菌群失調[1-2]。

腸道菌群是人體“第二基因庫”[3],和疾病息息相關,對人體健康有重要的影響,同時也是腸肺軸的重要組成部分,是腸肺微生態的重要內容。因此,從中醫藏象學說出發,基于“肺腸同治”相關理論,探討調節腸道菌群在肺炎喘嗽治療中的作用具有一定的意義。筆者從肺合大腸理論與肺腸軸相關研究兩方面闡述了肺腸同治的理論基礎,以及肺炎喘嗽與腸道菌群的交互關系,以期為小兒肺炎喘嗽的診療提供新的思路與方向。

1 肺腸同治理論的基礎和現代研究

1.1 理論基礎——“肺合大腸”肺合大腸最早記載于《黃帝內經》。《靈樞·本輸》提到:“肺合大腸,大腸者,傳導之腑”。在《靈樞·經脈》中也有關于肺手太陰之脈絡大腸以及大腸手陽明之脈絡肺的記載,強調了肺與大腸在經絡與功能上的聯系,奠定了肺合大腸的理論基礎。張仲景則首次將《黃帝內經》中肺合大腸的理論應用于臨床實踐中,初步形成了肺腸同治的理法方藥體系,如對陽明實熱,燥屎內結導致的腹滿而喘等癥,應用承氣湯等苦寒沉降之屬下泄實熱,通腑利氣,氣通則喘止。至隋唐時期,巢元方在《諸病源候論》更為深入地闡述了肺腸之間生理病理的相關性。后世醫家在此基礎上不斷總結、發揮,逐漸形成了完備的肺腸同治理論。

在生理上,肺與大腸互因互用。《素問·六節藏象論》記載:“肺者,氣之本。”認為肺總司一身之氣的生成與運行。只有肺主氣的功能正常運行,一身之氣才能化生有源,氣的升降出入才能通暢條達,大腸傳導、主津的功能得以正常運轉。此外,《素問·經脈別論》認為肺有“通調水道”的重要作用,氣能行津,通過肺氣的宣發肅降將水谷精微輸送至全身各個臟腑,大腸得到精微物質的滋潤濡養才能行使正常的生理功能。同樣,大腸傳導功能正常,人體糟粕得以及時排出體外,保障氣機的通暢,亦有利于肺氣的宣發肅降,使精微物質得以輸布全身。因此,只有當肺與大腸二者配合協調,人體才能正常運轉。

在病理上,肺與大腸亦相互影響。《素問·咳論》曰:“肺咳不已,則大腸受之,大腸咳狀,咳而遺矢。”闡述了肺病日久,其宣發肅降功能失調,大腸不能行使正常的傳導功能,導致開合失司,咳而遺矢。又如《靈樞·四時氣》曰:“腹中常鳴,氣上沖胸,喘不能久立,邪在大腸。”即邪犯大腸,使其傳導不暢,腑氣阻滯,進而影響肺的宣發與肅降,出現氣上沖胸,喘而不能久立的癥狀。因此,在“肺合大腸”理論指導下的肺腸同治思想在臨床的辨證施治中有著重要意義。

1.2 現代研究——“肺腸軸”“肺腸軸”主要研究腸道與肺部之間的信號串擾[4]。人類腸道的生態系統包含了數以萬億計的細菌、真菌以及其他微生物,它們共同構成一個龐大且復雜的生物反應器[5]。雖然已有許多研究報道了肺部的健康與腸道微生物群之間存在密切聯系,如肺炎[6]、慢性阻塞性肺疾病[7]、肺癌[8]乃至新型冠狀病毒感染[9]均被證明在不同程度上受腸道菌群的影響,但腸道微生物究竟是如何影響肺部疾病的發生發展,目前仍無統一認識。

中醫學認為,肺與大腸以經絡為橋梁,以氣為媒介,使得二者得以相互溝通、聯系。現代組織胚胎學相關研究也發現,肺與腸主要是由原腸分化發育而成,同時消化道和呼吸道的上皮組織均來源于原腸胚的內胚層[10]。劉聲等[11]進一步研究發現,胚胎早期肺與腸在上皮形態上保持一致,上皮細胞增殖、凋亡無顯著性差異。胚胎各期肺與回腸、結腸上皮組織活性蛋白物質無顯著性差異,在一定程度上證明了肺與腸在組織與結構上的同源性。另外,有研究對胚胎期的肺與腸進行基因表達圖譜分析,發現二者在基因表達水平上也具有一定的同步性[12]。

隨著研究的不斷深入,越來越多的證據表明,腸道微生物及其代謝物產物參與調節人體生理病理的重要環節,包括免疫反應和炎癥等。應用抗生素破壞小鼠腸道微生物群落增加了脂多糖誘導的肺部炎癥反應,肺泡灌洗液中白細胞介素6的含量較空白組升高,腸道微生物群分析顯示,抗生素干預后小鼠的細菌數量及種類顯著減少[13]。Qian等[14]發現,腸道菌群的多樣性可以通過調節Th1/Th2平衡來預防哮喘。Zhang等[15]發現,腸道微生物的代謝產物醋酸鹽能有效抑制支氣管肺發育不良新生小鼠的肺部炎癥反應,同時降低腸道埃希菌-志賀菌的比例。這些研究不但為“肺合大腸”理論提供了現代科學依據,同時也為肺腸同治的研究提供了一定的思路與方向。

2 腸道菌群與肺炎喘嗽的交互關系

2.1 肺炎喘嗽對腸道菌群的影響胃腸道癥狀是兒童肺炎的主要伴隨癥狀之一,研究顯示,25.0%～52.9%的肺炎患兒在肺炎發生同時或治療過程中伴隨腹瀉癥狀,且多數伴有桿/球菌比例失調[16]。這表明由肺炎導致腸道菌群的紊亂可能是并發腹瀉癥狀的主要機制。杜天華[17]發現,反復肺炎患兒存在腸道微生態的失衡,且患兒血漿D-乳酸水平升高,提示反復肺炎會引起患兒腸道黏膜通透性的增加,導致腸道黏膜的屏障功能受損。陳善佳等[6]將健康新生兒與肺炎新生兒糞便分析比較后發現,肺炎組腸道菌群多樣性明顯低于正常組,且糞便中短鏈脂肪酸水平與正常組有明顯差異。此外,梁泳淋等[18]通過鼻內接種肺炎鏈球菌構建肺炎小鼠模型,結果發現,與正常組相比,模型組梭菌屬、乳酸菌屬等以短鏈脂肪酸為主要代謝物的腸道菌群豐度降低。因此兒童肺炎能影響腸道菌群豐度,改變腸道微生態,其機制可能涉及短鏈脂肪酸相關的免疫炎癥反應。

2.2 腸道菌群對肺炎喘嗽的影響腸道菌群的穩態在維持人體健康中發揮著重要作用,而這在嬰幼兒群體中尤為重要。嬰幼兒腸道菌群尚未建立完善,處于動態的變化過程,在此期間易受到早產、分娩方式、環境等因素干擾,并對兒童未來的肺部健康造成一定影響[19-20]。研究顯示,經抗生素誘導腸道菌群失調的小鼠在滴鼻感染肺炎支原體后,其肺組織第3天和第7天支原體載量和炎癥病理評分較正常組明顯增加[21]。另一項研究發現,將清除腸道菌群的小鼠鼻內感染肺炎鏈球菌后,其肺泡巨噬細胞吞噬肺炎鏈球菌的能力較正常組減弱,進一步通過糞微生態移植后,其肺部細菌計數和腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-10水平趨于正常[22]。此外,也有研究表明,對早產兒使用口服益生菌治療能有效降低其發生肺炎的風險[23]。對重癥肺炎患兒應用腸內微生態營養輔助治療能有效促使患兒腸道菌群恢復平衡狀態,有助于改善臨床癥狀,減少并發癥的發生,其機制可能與抑制炎性反應相關[24]。綜上所述,腸道菌群的紊亂可以增加兒童患肺炎風險,加重臨床癥狀,同時也可以通過益生菌治療改善肺炎患兒臨床癥狀,減少患病風險。但其具體機制目前鮮有報道,仍需進一步探究。

3 中醫藥調節腸道菌群干預小兒肺炎喘嗽

由于腸道菌群種類和數量十分龐雜,單一作用靶點和途徑的藥物應用往往十分局限,而中醫藥同樣具有有效成分復雜的特點。在中醫基礎理論的指導下遣方用藥,中藥多成分、多靶點、多途徑的調節機制更有助于維持腸道菌群的穩態。臨床研究證實,在常規治療方案基礎上聯合中醫藥治療后往往能收獲更佳的療效,同時基礎研究表明,中醫藥可以通過改變腸道菌群豐度調節機體炎癥反應、免疫功能以及細胞程序性死亡等過程,有效改善患者臨床癥狀。

3.1 經方的應用《傷寒論》云:“汗出而喘,無大熱者,可與麻黃杏仁甘草石膏湯。”方中麻黃與杏仁、石膏相伍,主入肺經,既散發外邪、宣降肺氣,又能清泄肺中郁熱。臨床應用于肺炎喘嗽患兒,可有效改善臨床癥狀,療效顯著[25]。李曉丹等[26]應用麻杏石甘湯灌腸治療嬰幼兒肺炎喘嗽,與單純西藥對癥治療相比,能更好地改善腸道菌群豐度、提高患兒的黏膜免疫功能,其機制可能與降低機體炎癥反應水平相關。此外,實驗研究顯示,邪熱壅肺型小鼠的腸道菌群結構及其組成紊亂,經麻杏石甘湯干預后,小鼠高熱、喘促等癥狀得到明顯改善,其腸道菌群菌與短鏈脂肪酸產生相關的菌屬豐度增加[27]。

葶藶大棗瀉肺湯、千金葦莖湯均出自《金匱要略》,均是臨床治療小兒肺炎喘嗽的常用藥。加味葶藶大棗瀉肺湯聯合西醫常規治療能調節支原體肺炎合并支氣管哮喘急性發作患兒的腸道菌群,改善免疫功能,有效緩解臨床癥狀[28]。給予小兒肺炎患者千金葦莖湯聯合阿奇霉素治療后,CD4+、CD25+Treg細胞的活性及表達顯著升高,控制炎癥反應,其機制可能與調節腸道菌群有關[29]。

3.2 后世時方的應用宣白承氣湯出自《溫病條辨》:“肺氣不降者,宣白承氣湯主之。”由生石膏、杏仁、瓜蔞皮、生大黃組成,有宣降肺氣、化痰止喘、通腑瀉熱之功效,是宣肺通腑法治療小兒肺炎喘嗽的代表方劑,臨床療效確切[30]。應用宣白承氣湯聯合阿奇霉素治療小兒肺炎能有效改善患兒體內炎癥因子水平,提高臨床療效,改善短期預后且安全性更好[31]。包春秀等[32]研究發現,加味宣白承氣湯聯合西醫常規療法治療痰熱閉肺型肺炎患兒療效顯著,其機制可能與調節腸道有益菌數量以及腸道黏膜免疫功能有關。此外,研究發現,柴葛芩連湯可以通過調整肺炎喘嗽濕熱閉肺證患兒的腸道微生態平衡,增加其腸道菌群的多樣性,調節菌群結構,改善患兒癥狀[33]。清肺飲亦能通過調節腸道菌群對肺炎患兒發揮抗炎和調節機體免疫的作用[34]。

綜上所述,中醫藥尤其是經方通過調節腸道菌群治療小兒肺炎喘嗽確有療效。越來越多相關研究對中醫藥治療肺炎喘嗽臨床理論及實踐的完善發揮了一定的指導作用,但目前多數研究還處于初步探索階段,亟需新方法、新思路,以對其進行更進一步的深入研究。

4 小結與展望

肺炎喘嗽是威脅兒童生命健康的主要疾病之一,因此在目前的治療方案基礎上探索更加穩定、有效的診療手段具有重要意義。基于上述討論,在中醫藥理論的指導下,將肺合大腸理論與肺腸軸現代研究的有機結合可能是治療小兒肺炎喘嗽的重要研究方向之一。

雖然目前關于肺炎喘嗽與腸道菌群的研究取得了一定的進展,但未來仍有許多問題亟需解決。(1)研究證明,不同人群之間的腸道菌群有明顯的差異性,可能受到基因型、飲食、年齡、環境等的影響[35]。這與中醫理論中的體質學說有一定的相似性,體質學說認為,人的體質具有個體差異性,受到先天稟賦、年齡因素、性別差異、飲食等因素影響[36]。未來可考慮將腸道菌群與體質學說結合,因人制宜,通過對肺炎喘嗽患兒的個性化治療以獲得更好的臨床療效。(2)《素問·四氣調神大論》指出:“圣人不治已病治未病,不治已亂治未亂”,或許能通過調整飲食結構、合理添加益生菌等改善兒童腸道菌群穩態從而達到未病先防、既病防變的目的。