水通道蛋白4在視神經脊髓炎譜系疾病中的作用

韓天樂

摘要：本文主要總結了水通道蛋白4在視神經脊髓炎疾病發病、診斷及治療中的作用。

關鍵詞：視神經脊髓炎 水通道蛋白4

多發性硬化（MS）、視神經脊髓炎（NMO）均是自身免疫造成的中樞神經系統脫髓鞘性病變。自從水通道蛋白4（AQP4）在中樞神經系統的作用被發現后，根據是否檢測到病變中AQP4的缺失及AQP4抗體（AQP4-IgG）才將NMO與MS區別出來。2015年國際NMO診斷小組將NMO一詞擴展到視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD），并分為AQP4-IgG陽性NMOSD和AQP4-IgG陰性NMOSD。雖然AQP4在多發性硬化，BALO同心圓硬化的發病中也其作用，但AQP4對NMOSD仍具有高度特異性。現在AQP4-IgG在NMOSD的發病機制、診斷、治療中所起的作用越來越被人們重視。

一、水通道蛋白4簡介

水通道蛋白（AQPs）是廣泛存在于人體組織的主要轉運水分子通過細胞膜的雙向水通道，具有十三種亞型。目前AQPs在臨床中應用廣泛，比如有研究表明AQP3和AQP4與胃炎可能具有相關性[1]；AQP1胸腔積液鑒別惡性與結核性胸腔積液等[2]。AQP4由六個跨膜的螺旋結構組成，廣泛存在于中樞神經組織，特別是在腦實質與腦室及蛛網膜下腔中腦脊液間的界面處，介導腦組織中的水分子轉運。AQP4在腦水腫中，具有雙面作用，促進缺水或中毒性細胞性水腫，消除血管源性和間質性水腫消除多余的腦積液。研究表明AQP4與AQP1不光參與了我們熟知的視神經脊髓炎、腦水腫，還參與了阿爾茲海默癥、帕金森疾病、腦膠質瘤的發生。[3]

二、AQP4在NMOSD發病中所起的作用

AQP4-IgG作為NMOSD的高度特異性抗體，在NMOSD的發病機制中起主導作用。AQP4在中樞主要發揮著保持腦脊液、血液、腦組織間水分子與滲透壓的平衡，也在血腦屏障中騎著作用。AQP4-IgG由外周中漿細胞產生，可通過血腦屏障，選擇性的與星形膠質細胞足突上的靶細胞產生自身免疫反應，激發了補體的激活，引起了炎癥放大放應，募集炎癥細胞，釋放炎癥介質，導致血腦屏障的破壞，補體依賴性與抗體依賴性細胞毒反應的發生，最終引起了NMOSD的病理改變，即小膠質細胞激活，星形細胞、少突膠質細胞死亡，軸索變性，神經細胞脫髓鞘等[2]。

雖然AQP4-IgG對于NMOSD的發生，診治起著至關重要的地位，但是臨床上仍有許多患者符合NMOSD的臨床癥狀診斷和影像學診斷但AQP4-IgG陰性。對于AQP4-IgG陰性NMOSD，目前發病機制并不明確，但研究表明AQP1抗體，MOG抗體，CV2/CMRP5抗體可能發揮著作用。[4]

三、AQP4在NMOSD診斷中所起的作用

眾所周知，2015年國際NMO診斷小組制定了新的NMOSD診斷標準，著重強調了AQP4的診斷特異性，并推薦細胞轉染免疫熒光法檢測該抗體，其敏感性為70%，特異性為90%以上。然而也有許多報道表明，其他一些疾病中也可檢測到AQP4-IgG，比如在結核性胸膜炎，梅毒螺旋體感染及疑似朊病毒感染患者體內，也有甚者，抗體滴度高于NMOSD。因此，由于AQP4-IgG陰性NMOSD及其他上述疾病的存在，我們需重視AQP4-IgG在診斷中的作用，但不可忽略臨床表現與影像學的作用。

四、AQP4在NMOSD治療中所起的作用

目前臨床上對NMOSD的治療主要是急性炎癥期抑制炎癥，主要是糖皮質激素沖擊療法，免疫球蛋白注射，血漿置換；緩解期降低疾病的復發，較為成熟的是硫唑嘌呤和麥考酚酸莫酯抑制免疫反應。

針對AQP4-IgG在NMOSD的重要地位，針對阻斷AQP4免疫反應的治療方法正如火如荼展開。已處于臨床試驗階段的有比如阻斷補體C5的依庫麗單抗，阻斷參與NMOSD損傷的補體激活；針對IL-6的塔西單抗，IL-6激活漿細胞，產生AQP4-IgG；中性粒細胞彈性蛋白酶抑制劑西維來司，減少中性粒細胞組織的浸潤，改善組織損傷；CD19靶向治療減少產生AQP4-IgG的漿細胞。[5]處于實驗研究階段的有阻斷AQP4-IgG與AQP4結合的有重組單克隆抗體AQP4-IgG，可與致病性AQP4-IgG競爭結合AQP4發揮作用，一些小分子藥物阿比多爾和小檗胺也可阻斷，并不影響AQP4的表達；選擇性靶向滅活致病 IgG 類抗體的細菌酶，如糖苷內切酶 EndoS選擇性酶解IgG重鏈上的天冬酰胺糖鏈，去糖基化的抗體可取代致病AQP4-IgG結合于AQP4，另一種蛋白降解酶IdeS也可通過裂解致病抗體發揮此作用。[5]

五、展望

視神經脊髓炎是一種患病后致殘率高，緩解、復發交替發生，且進行性加重的疾病，早診斷、早治療對患者的疾病控制和生活質量受益很多。本文簡單總結了AQP4在NMOSD發病，診斷，治療中所起到的作用和所存在的前景，旨在希望人們可以更好的利用AQP4來造福NMOSD患者。

參考文獻：

[1] 楊鵬，徐華，張華，等. 慢性胃炎不同病理類型與水通道蛋白3、水通道蛋白4表達的相關性[J]. 實用醫學雜志，2015，31（15）：2471-2474.

[2] 王永軍，李坤正，肖宗宇. 水通道蛋白4的研究進展[J]. 神經解剖學雜志，2010，13（3）：238-241.

[3] 杜瓊，周敬華. AQP1和AQP4在中樞神經系統疾病中研究進展[J]. 海南醫學，2018（16）.

[4] 陳繪穎，艾飛飛，覃小清，等. AQP4-IgG陽性、陰性視神經脊髓炎譜系疾病臨床資料比較[J]. 山東醫藥，2018（27）.

[5] 李艾帆，楊改清，姜曉蕊，等. 視神經脊髓炎譜系疾病合并自身免疫性疾病診治體會[J]. 中風與神經疾病雜志，2018（3）.