高頻重復經顱磁刺激對煙草依賴慢阻肺患者的影響

陳子，吳迪，李琴，程清，葛林陽,5，徐雙蘭，殷稚飛

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種可防可治的慢性疾病，以持續性呼吸道癥狀和氣流受限為主要特征[1]。吸煙是COPD的最主要危險因素，可使氣道上皮的纖毛破壞、黏液分泌增多、氣道阻力增加[2]。戒煙可緩解患者呼吸困難癥狀及疲勞感、改善肺功能、提高生活質量等[3]。煙草依賴是一種慢性成癮性腦病，尼古丁可損傷包括前額葉皮質區、杏仁核和海馬等腦區的多巴胺“獎賞系統”，使大腦皮質興奮性降低、行為執行能力下降和神經遞質傳導紊亂，導致很多COPD患者(即使是重度)仍存在吸煙行為[4]。臨床治療可采用心理干預聯合藥物治療，但戒煙成功率不到10%；同時，藥物治療可能產生過敏、眩暈、頭痛、胃腸道不適等副作用[5]。故需要為伴煙草依賴的COPD患者尋求更科學有效的治療策略。

重復經顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS)是一種非侵入性腦調控技術，作用于左前額葉背外側皮層區(the dorsolateral part of the prefrontal cortex, DLPFC)的高頻rTMS可誘導釋放多巴胺，此“類成癮物質”可降低吸煙渴求[6]。另外，在吸煙線索誘發下吸煙渴求加強，此時給予“類成癮物質”干擾“獎賞系統”，使線索信號和大腦反饋“不匹配”，可達到戒斷效果[7]。此前，我們已證實吸煙線索誘發下使用高頻rTMS可改善香煙依賴、睡眠障礙等癥狀[8]；且吸煙線索與尼古丁依賴有相關性[9]。在此基礎上，本研究旨在探討高頻rTMS對伴煙草依賴的穩定期中重度COPD患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月～2021年12月在南京醫科大學第一附屬醫院呼吸與危重癥醫學科門診、康復醫學中心門診和江蘇省人民醫院分院南京棲霞區醫院康復科門診就診的右利手伴煙草依賴的穩定期中重度COPD患者60例。納入標準：符合穩定期中重度COPD診斷標準[1]，近4周無呼吸道感染及急性發作；年齡40～75歲，男性；尼古丁依賴測試(fagerstrom test for nicotine dependence, FTND)得分≥5分[10]；近期未接受過煙草戒斷治療。排除標準：進展性腦卒中、惡性進行性高血壓患者；精神認知障礙不能配合治療者；有嚴重頸椎管狹窄者；有癲癇病史、一級親屬中有特發性癲癇病史及使用致癇藥物者；心、肺、腎等重要臟器功能減退或衰竭者；安裝有起搏器、顱內植入金屬或有顱骨缺損者；腫瘤晚期或重癥疾病終末期患者。脫落標準：出現rTMS不良反應不能自行緩解者；治療期間需接受特殊治療，包括大劑量抗菌抗病毒藥物治療、外科手術等的患者。本研究經過南京醫科大學第一附屬醫院倫理委員會的審核批準(批號2019-SR-063)。所有受試者同意并簽署知情同意書。采用隨機數字表法分為觀察組和對照組各30例，其中觀察組脫落4例，最終完成治療26例，對照組脫落3例，最終完成治療27例。納入患者均為男性，一般資料包括年齡、COPD分級、呼吸困難指數(modified British medical esearch council, mMRC)分級、煙齡、吸煙指數、呼吸頻率、身體質量指數(body mass index, BMI)、靜脈氧分壓(peripheral capillary oxygen saturation, SpO2)和靜息運動閾值(resting motor threshold, RMT)等指標的比較差異無統計學意義，具有較好的可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 方法 2組患者均給予常規藥物治療、生活方式干預及戒煙宣教，包括建議患者保持正常的日常活動、避免過度臥床休息和制動、參加適度的體力活動(如家務勞動)、堅持健康飲食、每天保證充足睡眠。2組患者在接受rTMS(真刺激/假刺激)的同時進行吸煙線索誘發：選取吸煙相關圖片錄入電腦，如正在點燃的香煙、煙灰缸、熄滅的煙頭、煙盒、抽煙的人等，各50張圖片隨機視頻循環播放，讓患者連續觀看10min[8]。所有患者均在右利手拇短展肌測量靜息運動閾值(rest motor threshold，RMT)[11]。觀察組患者給予rTMS治療，取左側DLPFC區為刺激靶點，刺激頻率為10Hz，強度為90% RMT，刺激時間5s、間歇時間10s，共10min，2000次脈沖；同時給予對照組高頻rTMS假刺激，在患者頭顱頂點(腦電圖CZ點)將刺激線圈旋轉90°，避免磁場作用到額葉皮質，其他刺激參數同觀察組。2組患者先每天治療1次、每周5次、持續2周；然后每周治療1次、持續3周[12]。磁刺激器采用YRD CCY-I型經顱磁刺激儀，頻率為0～100Hz，最大磁場強度為3T，刺激線圈采用YRD系列惰性液態冷卻8字型線圈?；颊咧委熅扇☆A約制，保證每次治療時間點盡量一致(前后不超過30min)，并囑其在每次治療前至少2h不吸煙。

1.3 評定標準 所有患者均在治療前、治療5周后，進行香煙渴求度視覺模擬評分(visual analogue scale, VAS)、匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index, PSQI)、6min步行試驗(6-min walking test, 6MWT)、生命質量評價量表((the MOS item short from health survey, SF-36)評估及尿液可替寧(urine cotinine, UC)濃度測定。①VAS評分：患者根據主觀吸煙渴求度選擇分值，0分表示一點也不想吸煙，20分表示不太想吸煙，50分表示有點想吸煙，80分表示很想吸煙，100分表示非常想吸煙。分值用0～100分表示，分值越高表示吸煙渴求度越高[13]。②UC濃度測定：UC是尼古丁活性代謝產物，其濃度與攝入香煙量正相關，可作為衡量戒煙效果的客觀指標。收集患者清晨清潔中段尿20～25 ml于無菌封閉試管，2500 r/min，離心20 min，取上清液行酶聯免疫吸附實驗，按試劑盒使用說明書進行[14]。③PSQI評分：由19個自評條目和5個他評條目組成，包括主觀睡眠質量、入睡時間、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物和日間功能障礙等7個維度。每項為0～3分，總分為0～21分。得分越高表明睡眠質量越差，PSQI總分>7分表示存在睡眠障礙[15]。④6WMT：測量徒步6min可達到的距離(6-min walking distance, 6MWD)，數值越大代表運動耐力越好[16]。⑤SF-36評分(中文版)：量表共有8個維度評價生命質量，分屬于生理健康和心理健康兩大類，即：生理功能(physical functioning, PF)、生理職能(role physical, RP)、軀體疼痛(bodily pain, BP)、一般健康(general health, GH)、精力(vitality, VT)、社會功能(social functioning, SF)、情感職能(role emotional, RE)、精神健康(mental health, MH)。其中文版適用于中國人群生活質量的評價，已被證實具有較好的信效度[17]。

2 結果

2.1 2組患者的香煙渴求度比較 治療前，2組患者的香煙渴求度VAS評分無顯著統計學差異；治療5周后，觀察組VAS評分低于對照組，且較治療前顯著下降(均P<0.001)。對照組治療前后比較差異無統計學意義。見表2。

表2 2組患者治療前后VAS評分比較 分，

2.2 2組患者的尿液可替寧濃度比較 治療前，2組患者的UC無顯著統計學差異。對照組治療前后無明顯改善。治療后，觀察組較治療前及對照組顯著下降(P<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后UC濃度比較

2.3 2組患者的睡眠質量比較 治療前，2組患者的PSQI評分無顯著統計學差異。對照組治療前后無明顯改善。治療后，觀察組較治療前及對照組顯著下降(P<0.01)。見表4。

表4 2組患者治療前后PSQI評分比較 分，

2.4 2組患者的運動耐力比較 治療前，2組患者6MWD無顯著性差異。對照組治療前后無明顯改善。治療后，觀察組較治療前明顯提高(P<0.01)。見表5。

表5 2組患者治療前后6MWD干預前后比較

2.5 2組患者的生活質量比較 治療前，2組患者SF-36各項評分均無顯著性差異。對照組治療前后無明顯改善。觀察組在治療后RE、VT、MH和GH等項評分均較治療前及對照組明顯提高(P<0.01)。見表6。

表6 2組患者治療前后SF-36各項評分比較 分，

3 討論

吸煙是引起COPD的“元兇”，也是導致COPD急性加重和肺惡性腫瘤的重要因素[18]。香煙依賴是一種慢性復發性腦病，會引起腦區解剖功能的改變，使患者煙癮難戒；甚或引發全身炎癥、氧化應激反應和低氧血癥等，導致腦神經功能受損，行為執行力下降，進一步干擾戒煙效果[19]。其機制包括：①香煙煙霧中的尼古丁通過環氧化酶途徑破壞血腦屏障，定向引起中腦腹側被蓋區多巴胺系統破壞，導致海馬、前額葉皮層和杏仁核等腦區神經網絡連接紊亂[20]；②香煙煙霧可加重COPD患者的肺通氣障礙和低氧血癥，而大腦對缺氧的高敏感性進一步引起腦灌注降低、細胞代謝減慢及神經元凋亡、腦源性神經營養因子水平下降[21]；③香煙煙霧可誘導全身慢性炎癥反應，包括IL-1、IL-6、TNF-α等炎癥因子水平的增加，加速腦神經退行性改變[22]。因此，該類患者常在藥物、康復治療方面的依從性及戒煙、自我管理方面的能力均存在嚴重缺失[23]。

戒煙是防治有香煙依賴的COPD最有效且最經濟的手段。但有部分患者戒煙失敗，造成肺功能進一步惡化，甚至引發認知情感功能下降，門診就診率和住院率明顯增加[24]。本研究結果顯示，吸煙線索誘發下予以高頻rTMS治療可明顯降低伴煙草依賴的穩定期中重度COPD患者的吸煙渴求度VAS評分，降低UC濃度濃度，可能緣于高頻rTMS與線索誘發結合可擾亂成癮記憶相關的大腦回路，包括左DLPFC區、內側眶額葉皮層和伏隔核等，從而使左DLPFC區的皮層興奮性增高，左DLPFC和尾狀核連接被激活[25]。這種特定腦區皮層興奮性的改變破壞了線索誘發的香煙渴求記憶的重新整合，影響成癮記憶喚醒—再鞏固[26]，從而提高了香煙戒斷效果、減少了煙草攝入量。該效應符合大腦神經元突觸可塑性的神經生理機制。

本研究還發現，觀察組SF-36量表的情感、精力、精神健康和一般健康評分等指標均較治療前明顯改善，6MWD較治療前明顯增加，提示左DLPFC區的高頻rTMS治療有助于緩解患者的心理壓力并改善運動耐力和生活質量。一方面，高頻rTMS對額葉、顳葉、邊緣系統及基底核局部血流有調節作用，可以預防或改善焦慮、抑郁情緒，引導患者產生正性情感并遏制成癮的戒斷反應[27]；另一方面，減少吸煙量可降低香煙煙霧的氣道損害，降低氧化應激水平，延緩氣道炎癥和肺氣腫的發生發展[28]；同時，近期研究提出，戒煙2周可提高肌肉抗疲勞性、降低全身炎癥反應、促進血管生成、改善組織缺氧[29]。

既往研究表明，藥物成癮患者在戒斷過程中，可產生焦慮、抑郁等負面情緒，嚴重影響睡眠質量[30]。而睡眠障礙導致患者警覺性和持續注意力的損害，以及執行功能和決策能力下降[31]。因此，睡眠作為在代謝調節、情緒調節、表現、記憶鞏固、大腦學習過程中起核心作用的生物功能，是衡量戒煙反應的重要指標[32]。有研究報道，戒煙者睡眠障礙的比例高達42%[33]。本研究中，觀察組在戒煙治療后PSQI評分明顯改善。這說明高頻rTMS治療不僅不會破壞患者的睡眠質量，還有正性調節作用。睡眠障礙與區域腦血流、葡萄糖代謝和功能性腦網絡的異常變化有關，神經激活減少主要發生在額葉[34]。針對左側DLPFC靶點給予高頻rTMS以可能通過激活神經活動、促進5-羥色胺和γ-氨基丁酸的釋放而改善睡眠質量[35]。

本研究中，觀察組SF-36量表的生理機能、社會功能和軀體疼痛等指標的變化無統計學意義，這可能是由于COPD患者因長期缺乏身體活動、全身炎癥和氧化應激、皮質醇使用、營養不良和衰老等因素，導致肌肉骨骼出現退行性改變，甚至產生肌少癥和骨質疏松癥，誘發肌骨疼痛和社會參與功能下降，而本研究的觀察周期有限。未來的臨床研究可能需要更系統、長期的干預措施。

綜上所述，本研究證實了高頻rTMS對吸煙線索誘發下的伴煙草依賴的穩定期中重度COPD患者的香煙渴求度、香煙攝入量、運動耐力和生活質量均有明顯改善。我們還將進行長期隨訪，關注患者復吸率，并融入更多科學的評估指標。